作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了调节ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明专利技术提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ｐｔｃ失功能、ｈｅｄｇｅｈｏｇ获功能、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ获功能或Ｇｌｉ获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式Ⅰ化合物接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本专利技术提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。
技术介绍
在胚胎发育期间，hedgehog信号传导途径对许多过程都是必须的，例如细胞增殖、分化和组织图式形成的控制。hedgehog信号传导途径的异常活性(例如由于活化作用增加)可能具有病理结果。因此，成人组织中hedgehog途径的活化作用可以导致特殊类型的癌症，包括但不限于脑、肌肉和皮肤癌、胰腺癌和小细胞肺癌。hedgehog信号传导途径活化作用的增加引起了许多疾病的病理学和/或症状学。因此，调节hedgehog信号传导途径活性的分子在此类疾病的治疗中用作治疗药物。专利技术概述本专利技术应用抑制hedgehog信号传导途径活化作用的方法和化合物来例如抑制异常生长状态，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的激动正常的Ptc活性、拮抗正常的hedgehog活性或拮抗smoothened活性的式I化合物接触以例如逆转或控制异常生长状态。定义“烷基”作为基团以及作为其它基团(例如卤代烷基和烷氧基)的结构元素可以是直链的或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。“芳基”指的是包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环。例如芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”被定义为其中一个或多个环原子为杂原子的上述芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“环烷基”指的是包含指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的、单环、稠合二环或桥连多环。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示本申请书中所定义的环烷基，条件是指定的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如在本申请书中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、吡啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺癸-8-基等。“卤素”优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。“Hedgehog获功能”指的是Ptc基因、hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的降低(或丧失)，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。所述的获功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。本文所用的术语“hedgehog获功能”指的是任何类似的细胞表型(例如显示出过度增殖)，该表型是由于hedgehog信号转导途径中任何地方的改变而发生的，其包含但不限于hedgehog自身的修饰和突变。例如，由于hedgehog信号传导途径的活化作用而产生异常高增殖速率的肿瘤细胞具有“hedgehog获功能”表型，即使hedgehog在该细胞中没有突变。“Patched失功能”指的是Ptc基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的降低，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。所述的失功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。“Gli获功能”指的是Gli基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的升高，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。“Smoothened获功能”指的是Smo基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的升高，从而引起表型，该表型类似于细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。“治疗”指的是减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。优选实施方案的描述本专利技术涉及以下发现式I化合物可以调节被hedgehog、patched(Ptc)、gli和/或smoothened调节的信号转导途径。一个实施方案提供了调节细胞中的hedgehog途径的方法，该方法包括将细胞与式I化合物及其N-氧化衍生物、前药衍生物、保护衍生物、单一异构体和异构体混合物以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)接触 其中n选自0、1、2和3；Y选自NR4和S(O)0-2；其中R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；L选自-Z-NR5-、-Z-NR5C(O)-和-C(O)NR5N＝CH-；其中R5选自氢和C1-4烷基；其中Z为C5-10杂芳基；R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和-NHC(O)R5；其中R5选自氢和C1-4烷基；或R1和R4与它们所连接的原子一起形成被1至3个独立地选择的R6基团任选取代的咪唑并吡啶；其中R6选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；R3选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-NR5C(O)R5和-NR5R5-；其中R5独立选自氢和C1-4烷基。第二方面，本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其N-氧化衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐与一种或多种适合的赋形剂混合。在另一个实施方案中，关于式I化合物，其是选自式Ia、Ib、Ic和Id的化合物 其中m选自0、1和2。在另一个实施方案中，式I化合物选自N-联噻唑-2’-基]-丙酰胺；N-联噻唑-2’-基]-丙酰胺；2，7-二甲基-咪唑并吡啶-3-甲酸(4-甲氧基-亚苄基)-酰肼；2，7-二甲基-咪唑并吡啶-3-甲酸(4-甲基-亚苄基)-酰肼；2，7-二甲基-咪唑并吡啶-3-甲酸(3-羟基-4-甲氧基-亚苄基)-酰肼；吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-(4-乙氧基-苯基)-胺；4-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚；吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-苯基)-胺；(4-氯-苯基)-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺；(2，4-二溴-苯基)-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺；(2，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺；N-{4-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺；4-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚；N-{4-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺；(4-氯-苯基)-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺和N-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。因此，特别考虑的是干扰hed本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制细胞的ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径的方法，该方法包括将细胞与式Ⅰ化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体接触：＊＊＊其中ｎ选自０、１、２和３；Ｙ选自ＮＲ↓［４］和Ｓ（Ｏ）↓［０－２］；其中Ｒ↓［４］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基和卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｌ选自－Ｚ－ＮＲ↓［５］－、－Ｚ－ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）－和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｎ＝ＣＨ－；其中Ｒ↓［５］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；其中Ｚ为Ｃ↓［５－１０］杂芳基；Ｒ↓［１］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基和－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］；其中Ｒ↓［５］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］与它们所连接的原子一起形成被１至３个独立地选择的Ｒ↓［６］基团任选取代的咪唑并［１，２－ａ］吡啶；其中Ｒ↓［６］选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基和卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↓［２］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基和卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↓［３］选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基、－ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］和－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［５］－；其中Ｒ↓［５］独立选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴旭，丁胜，PG舒尔茨，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，斯克里普斯研究所，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]