一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包括

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药生物
，具体涉及一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用
。

技术介绍

[0002]结直肠癌
(Colorectal cancer
，
CRC)
是临床上常见恶性肿瘤之一，全球发病率居于恶性肿瘤的第3位，死亡率居第2位
。
在我国，结直肠癌的发病率和死亡率有逐年上升及年轻化趋势，严重威胁我国人民的生命健康
。
结直肠癌起病隐匿，约
20
％～
25
％的患者在初诊时即伴远处转移，肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移占晚期患者的
80
％以上，是结直肠癌患者死亡的主要原因
。
[0003]鞘氨醇激酶
1(Sphingosine kinase 1
，
SPHK1)
是催化鞘氨醇
(sphingosine
，
Sph)
生成鞘氨醇磷脂
(Sphingosine
‑
l
‑
phosphate
，
S1P)
的关键限速酶，通常定位于细胞质中，当被磷酸化后转移至细胞膜，由此发挥催化活性
。
据目前的证据表明，
SPHK1
表达及其代谢产物
S1P
含量在肿瘤中明显升高，
S1P
通过结合
G
蛋白偶联受体调控细胞增殖
、
自噬
、
侵袭迁移
、
血管生成等，从而促进肿瘤进展和恶化
。
通过系列研究发现：
SPHK1
在结直肠癌中高表达且与不良预后密切相关，利用
SPHK1
抑制剂阻断
SPHK1
可能是抑制结直肠癌转移，改善患者预后的关键环节
。
[0004]免疫检查点阻断抗体是免疫治疗的主要疗法，包括抗
PD
‑1抗体
、
抗
PD
‑
L1
抗体等
。
程序性死亡受体
(Programmed death
‑1，
PD
‑
1)
表达与
T
淋巴细胞中，与
PD
‑
L1
结合抑制
T
细胞的免疫识别和杀伤功能
。
抗
PD
‑1抗体可阻止
PD
‑1与
PD
‑
L1
结合，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤活性
。
目前经
FDA
获批常用的抗
PD
‑1阻断抗体有
Pembrolizumab
和
Nivolumab
，在黑色素瘤
、
肾透明细胞癌和尿路上皮癌中效果显著
。
然而，结直肠癌基因分析对免疫治疗效果有很大影响，微卫星高度不稳定和基因错配修复功能缺陷
(MSI
‑
H/dMMR)
的患者对免疫检查点抑制剂反应良好，但这部分患者只占结直肠癌整体人群的5％左右
。
如何提高微卫星稳定和基因错配修复功能完整
(MSS/pMMR)
的结直肠癌对免疫治疗的反应率，是当前结直肠癌治疗的临床难点之一
。

技术实现思路

[0005]鉴于此，本专利技术提供一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用
。
[0006]为实现上述目的，所采取的技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包括
SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体
。
[0008]优选地，所述
SPHK1
抑制剂包括
PF543
和
SKI II
中的至少一种
。
[0009]所述
PF543
的结构式如式Ⅰ所示：
[0010][0011]所述
SKI II
的结构式如式Ⅱ所示：
[0012][0013]优选地，所述免疫检查点阻断抗体包括抗
PD 1
抗体
、
抗
PD L1
抗体
、
抗
B7 H4
抗体和抗
CTLA4
抗体中的至少一种
。
更优选地，所述免疫检查点阻断抗体包括抗
PD 1
抗体
。
本专利技术通过体内实验发现，
SPHK1
抑制剂和
PD
‑1阻断抗体联合给药，具有协同提高免疫治疗效果，与单独
SPHK1
抑制剂或
PD
‑1阻断抗体给药相比，可进一步抑制结直肠癌的肝转移，延长小鼠的生存时间
。
[0014]本专利技术提供了
SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用
。
[0015]本专利技术提供了
SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备抑制结直肠癌转移的药物中的应用
。
[0016]优选地，所述结直肠癌转移为结直肠癌的肝转移
。
[0017]本专利技术提供了
SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备增加
CD8+T
细胞的浸润数量
、
杀伤效应或抑制
T
细胞耗竭的药物中的应用
。
[0018]本专利技术提供了
SPHK1
抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对结直肠癌免疫治疗效果的药物中的应用
。
[0019]本专利技术提供了
SPHK1
抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对
CD8+T
细胞的激活能力的药物中的应用
。
[0020]优选地，所述
SPHK1
抑制剂包括
PF543
和
SKI II
中的至少一种；所述免疫检查点阻断抗体包括抗
PD 1
抗体
、
抗
PD L1
抗体
、
抗
B7 H4
抗体和抗
CTLA4
抗体中的至少一种
。
[0021]有益效果：
[0022](1)
在动物水平上，发现
SPHK1
抑制剂与抗
PD
‑1抗体联合治疗小鼠脾被膜注射的结直肠癌，结果表明两者联合治疗，具有协同促进免疫治疗的效果，明显降低结直肠癌的肝转移数量和提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括
SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体
。2.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述
SPHK1
抑制剂包括
PF543
和
SKI II
中的至少一种
。3.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点阻断抗体包括抗
PD 1
抗体
、
抗
PD L1
抗体
、
抗
B7 H4
抗体和抗
CTLA4
抗体中的至少一种
。4.SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用
。5.SPHK1
抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备抑制结直肠癌转移的药物中的应用
。6.
根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌转移为结直...

【专利技术属性】
技术研发人员：方媛，詹益芝，沈智勇，李永盛，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：