一种包含制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗白血病的药物组合物，药物组合物中的活性成分包括

【技术实现步骤摘要】
一种包含Bcl
‑
2抑制剂和STAT抑制剂的药物组合物


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的药物组合物
。

技术介绍

[0002]急性髓系白血病
(Acute myeloid leukemia
，
AML)
是一种由于骨髓造血细胞分化成熟障碍
、
恶性克隆性增殖，抑制正常造血功能的血液系统恶性肿瘤，具有高度异质性和进展迅速等特点
。
[0003]以蒽环类和阿糖胞苷为基础的化疗方案
(“3+7”方案
)
是目前
AML
的标准治疗方案，且
40
年来并没有多大改变
。
然而采用现有治疗方案患者治愈率低，整体预后差，5年总体生存率
(Overall Survival
，
OS)
不足
20
％
。
此外，由于化疗药物毒性大，老年患者难以耐受，可供选择的治疗方案很少
。
因此，探索效果佳
、
毒副作用小的治疗药物与新方案是目前的主要研究方向
。
[0004]随着二代测序技术的普及，发现超过
97
％的
AML
患者体内存在与多种细胞遗传学特性相关基因突变，如
FLT3
‑
ITD、IDH1/2、PML
‑
RARA、DNMT3A、TET2
等<br/>。
而针对这些突变的小分子药物为
AML
治疗提供了新的选择，使
AML
的治疗更加精准及个体化
。
但这些靶向药也存在一定的局限性，只对伴有相应基因突变的患者有效，且单药治疗疗效有限并易耐药
。
因此，针对多靶点的改进治疗方案，如靶向药
、
中药单体
、
化疗药物等的联合使用是目前
AML
治疗方案优化的新方向
。
[0005]B
细胞淋巴因子
2(B
‑
cell lymphoma 2
，
BCL
‑
2)
是凋亡过程的关键调节因子，在细胞应激反应中，促凋亡蛋白
BAX
和
BAK
转移到线粒体，并通过释放细胞色素
c(CytC)
诱导线粒体外膜通透性
CytC/Apaf
‑1复合物激活半胱天冬酶9和半胱天冬酶的级联反应，诱导细胞凋亡
。
线粒体途径由促凋亡的
BH3
‑
only
蛋白调节，激活
BAX
并抑制
BCL
‑2和
MCL
‑
1。
其中
BCL
‑2是依赖于线粒体凋亡途径抑制蛋白凋亡的遗传物质，通过阻断凋亡蛋白的表达，使
AML
细胞可以逃逸细胞凋亡，且
BCL
‑2的过度表达也与耐药性和不良预后相关
。
[0006]维奈托克
(Venetoclax
，
ABT
‑
199)
是一种高效
、
高选择性的
BCL
‑2口服抑制剂，它能够通过与
BCL
‑2蛋白结合，抑制
BCL
‑2和
BIM
蛋白形成复合物，促进
BAX
和
BAK
的活化，最终诱导细胞凋亡
。
自
2011
年6月起，维奈托克开始在多种血液系统肿瘤中开展临床试验，显示出其较好抗肿瘤活性
。2016
年美国
FDA
批准维奈托克用于
AML
治疗
。
目前维奈托克联合低剂量阿糖胞苷
、
阿扎胞苷或地西他滨也被美国
FDA
批准作为治疗老年或不适合化疗
AML
患者的一线治疗方案，总缓解率
(complete remission
，
CR)
达
67
％
。
但仍有
30
％的
AML
患者效果不佳，无法通过联合疗法获得完全缓解或在短时间内复发
。
[0007]STAT3/5
是信号转导和转录激活因子，作为多种致癌信号通路的汇聚点，在调节抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用
。
在各种癌症中，
STAT3
的持续激活，以及较小程度上
STAT5
的激活，增加了肿瘤的增殖
、
存活
、
血管生成和转移，同时也抑制了抗肿瘤免疫
。
而造血系统中的
JAK
‑
STAT
信号也协调着造血干细胞
(HSC)
的存活
、
自我更新
、
造血以及增殖
。STAT3/5
是
JAK
‑
STAT
通路的主要致癌转录因子，且在
44
％
‑
76
％的
AML
患者中被持续激活，研究发现存
在持续活化者的无病生存期更短
。
因此，异常的
JAK
‑
STAT
信号与造血系统恶性肿瘤的发生也密切相关
。
[0008]SH
‑4‑
54
是一种高效的
STAT3/5
抑制剂
。
研究表明，
SH
‑4‑
54
可以有效杀死胶质母细胞瘤脑癌干细胞
(BTSCs)
，并在低
nM
浓度下有效抑制
STAT3
磷酸化及其下游转录靶点，并且在治疗剂量下没有显示出可辨别的脱靶效应
。
[0009]目前，暂未见将
BCL
‑2抑制剂与
STAT
抑制剂组合使用治疗白血病的相关文献报道
。

技术实现思路

[0010]为解决上述技术问题，本专利技术包括以下几个方面：
[0011]本专利技术的第一方面提供一种治疗白血病的药物组合物，其中活性成分包括
BCL
‑2抑制剂与
STAT
抑制剂
。
[0012]优选的，所述活性成分中
BCL
‑2抑制剂和
STAT
抑制剂的摩尔比为
1:1
至
1:100。
更优选的，所述活性成分中
BCL
‑2抑制剂和
ST本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于，药物组合物中的活性成分包括
BCL
‑2抑制剂与
STAT
抑制剂
。2.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分中
BCL
‑2抑制剂和
STAT
抑制剂的摩尔比为
1:1
至
1:100。3.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述
BCL
‑2抑制剂选自维奈托克
、ABT
‑
263
或
ABT
‑
737。4.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述
STAT
抑制剂选自
SH
‑4‑
54、
硝呋齐特或匹莫齐特
。5.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆滢，庄海慧，李枫林，陆瑜钰，
申请(专利权)人：宁波大学附属人民医院，
类型：发明
国别省市：