Ｎ－取代的３－氨甲基吡咯烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Ｎ－取代的３－氨甲基吡咯烷的制备方法。该方法以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经环合、还原、取代、水解、保护、氢化等７步反应制得１－苄基－３－氨甲基吡咯烷和３－叔丁氧羰基－氨甲基吡咯烷。本发明专利技术具有起始原料价廉易得，反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体制备方法，尤其涉及1-苄基-3-氨甲基吡咯烷和 3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷的方法。
技术介绍
吡咯烷胺类化合物是一类重要的医药中间体，尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1) 在很多药物分子中有很广泛的应用。例如抗组胺药物甲吡吩嗪(化合物2)，喹诺酮类杀菌 药物(化合物3)和具有抗HIV活性的药物(化合物4，5)结构中都含有这个中间体。 1-苄基-3-氨甲基吡咯烷和3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷作为3-氨甲基吡咯烷两 个N原子上不同单保护的中间体(化合物6，7，)，在国际医药化工市场上的需求一直旺盛。但是关于这两个中间体的制备的报道却不多。专利W003068221中，以1_苄基-吡 咯烷醇为原料经磺酰氯酯化、氰基取代、还原制得1-苄基-3-氨甲基吡咯烷，然后保护、氢 化得到3-叔丁氧羰基-氨甲基吡咯烷。合成路线如下 该路线用到了剧毒氰化物，不仅危险而且会导致生产成本很高，限制了工业应用,
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种N-取代的3-氨甲基吡咯烷的新合成方法，具有总 产率高，操作简便，合成成本低的优点。为了达到上述要求，N-取代的3-氨甲基吡咯烷制备方法的技术方案是以廉价 的衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经环合、还原、取代、水解、保护、氢化等7步反应制得 1-苄基-3-氨甲基吡咯烷(6)和3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(7)。这条路线的关键步骤 在于利用二甲酰氨基钠作为转化剂，将中间体(9)的羟基转化为目标化合物(6)的氨基，然后保护、脱苄即得到另一个目标化合物(7)。其合成路线如下 本专利技术的各步骤具体描述如下步骤1 衣康酸二甲酯和苄胺在90°C反应。反应结束后，其浓缩物直接重结晶纯化 得到甲基-1-苯甲基-5-羰基吡咯烷-3-羧酸酯⑶。步骤2 化合物⑶用四氢铝锂还原，得到(I-苯甲基吡咯烷-3-基)甲醇(9)。步骤3 化合物(9)在室温下与甲基磺酰氯反应，三乙胺做催化剂，得到甲磺酸 (1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲酯(10)。步骤4:化合物(10)在N，N_二甲基甲酰胺中，与二甲酰氨基钠反应得到N-((l-苯 甲基吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲酰基甲酰胺(11)。步骤5 化合物(11)在乙醇中和浓盐酸反应得到1-苄基-3-氨甲基吡咯烷(6)。步骤6 化合物(6)在甲醇中以三乙胺为催化剂，和二碳酸二叔丁酯反应，得到 1-苄基-3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(12)。步骤7 化合物(12)以钯碳为催化剂氢化得到3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(7)。 具体实施例方式下面通过具体实施例对该专利技术作进一步的描述。实施例1 甲基-1-苯甲基-5-羰基吡咯烷-3-羧酸酯⑶的制备 在一个IL的三颈圆底烧瓶内加入衣康酸二甲酯(158. 15g，lmol)和苄胺 (107. 15g，lmol)，油浴升温至90°搅拌反应。TLC监测反应完成后停止反应。冷却至室温， 旋干，加入二氯甲烷500mL，稀盐酸IOOmL,震荡分层，分出有机层，加入饱和碳酸氢钠溶液， 震荡分层，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油 醚重结晶得到200g产品，收率86 %。实施例2 (I-苯甲基吡咯烷-3-基)甲醇(9)的制备 在一个IL的三口圆底烧瓶内加入四氢铝锂(40g，1. 07mol)，冰浴下加入四氢呋喃 1. 2L，再加人化合物(8) (100g，0. 43mol)，撤去冰浴，油浴升温至66°反应，TLC监测反应结束。冷却到室温，加入10% NaOH溶液，抽滤，滤液旋干，加入水200mL，碳酸钠固体调PH至 9-10，二氯甲烷萃取产物，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到80g产品，收率 97%。实施例3 甲磺酸(1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲酯(10)的制备 在一个IL的单口烧瓶内，加入化合物(9) (75g，0. 39mol)，三乙胺(47mL，59mol)， 甲磺酰氯(36mL，0.47mol)，四氢呋喃375mL，室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和碳酸 氢钠溶液，使水相PH为7-8，乙酸乙酯萃取产物，用水洗有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水 硫酸钠干燥，旋干得到90g产品，收率86 %。实施例4 N-((1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲基)-N_甲酰基甲酰胺的制备 在500mL三口圆底烧瓶中，加入化合物(10) (53g，0. 196mol)，DMF200mL, 二甲酰氨 基钠(24g，0.254mol)，油浴升温至80°反应，TLC监测反应结束。加入水1L，用乙酸乙酯萃取产物，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗有机层，无水硫 酸钠干燥，旋干得到44. 4g产品，收率92. 7%。实施例5 1-苄基-3-氨甲基吡咯烷(6)的制备CH2NH2在装有化合物(11)反应瓶内，加入乙醇330mL，浓盐酸(38. 7mL，0. 464mol)，TLC监测反应结束，旋干，得到34g产品，收率99. 1 %实施例6:1-苄基-3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(12)的制备 在500mL圆底烧瓶内加入化合物(6) (40g，0. 152mol)，甲醇150mL，三乙胺(44mL， 0. 32mol)，二碳酸二叔丁酯(36. 5g，0. 167mol)，室温搅拌，TLC监测反应结束，用盐酸调PH 至1-2，加入乙醚，振荡分层，弃去有机相，水相用氢氧化钠固体调PH至9-10，加入乙酸乙酯 萃取产物，合并有机层，然后饱和食盐水洗乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品后 用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到20g产品，收率50%。实施例7 3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(7)的制备 在250mL单口圆底烧瓶中加入化合物(12) (20g, 0. 069mol)，四氢呋喃50mL，钯碳 0. 36g (5 % w/w)，浓盐酸2mL，通氢气，室温反应，TLC监测反应结束后，抽滤过滤掉钯碳，旋 干溶剂，得到16g产品，收率98.2%。权利要求N 取代的3 氨甲基吡咯烷的制备方法，其特征包括下列步骤(1)以衣康酸二甲酯和苄胺为原料反应得到化合物(8)，其中R1为甲基或乙基；(2)由化合物(8)还原得到化合物(9)；(3)由化合物(9)进行磺酰化得到化合物(10)，其中R2为磺酰基或取代磺酰基；(4)由化合物(10)经取代得到化合物(11)；(5)由化合物(11)水解得到化合物(6)；(6)由化合物(6)经保护得到化合物(12)；(7)由化合物(12)经钯碳氢化得到化合物(7)；FSA00000108719900011.tif,FSA00000108719900012.tif,FSA00000108719900013.tif,FSA00000108719900014.tif,FSA00000108719900015.tif,FSA00000108719900021.tif,FSA00000108719900022.tif2.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(1) 中反应温度为30 150°C，以90°C最优。3.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(2) 中所用溶剂为四氢呋喃，乙醚，正己烷或环己烷。4.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(3) 中R2为磺酰基或取代磺酰基，以对甲苯磺酰基最优。5.根据权利要求1所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－取代的３－氨甲基吡咯烷的制备方法，其特征包括下列步骤：（１）以衣康酸二甲酯和苄胺为原料反应得到化合物（８），其中Ｒ１为甲基或乙基；＊＊＊（８）（２）由化合物（８）还原得到化合物（９）；＊＊＊（９）（３）由化合物（９）进行磺酰化得到化合物（１０），其中Ｒ↓［２］为磺酰基或取代磺酰基；＊＊＊（１０）（４）由化合物（１０）经取代得到化合物（１１）；＊＊＊（１１）（５）由化合物（１１）水解得到化合物（６）；＊＊＊（６）（６）由化合物（６）经保护得到化合物（１２）；＊＊＊（１２）（７）由化合物（１２）经钯碳氢化得到化合物（７）；＊＊＊（７）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：葛敏，王学涛，胡春晨，
申请(专利权)人：爱斯医药科技南京有限公司，南京工业大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]