一种芍药苷苯磺酸酯类杂质及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体涉及一种芍药苷苯磺酸酯类杂质及其制备方法与应用，包括如下步骤：按比例向芍药苷中加入有机金属催化剂

【技术实现步骤摘要】
一种芍药苷苯磺酸酯类杂质及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种芍药苷苯磺酸酯类杂质及其制备方法与应用
。

技术介绍

[0002]白芍为毛崀科芍药的根，具有抗炎
、
免疫调节
、
解毒保肝
、
抗诱变和抗肿瘤等多种药理活性，白芍总苷也是第一个用于临床治疗类风湿性关节炎的抗炎免疫调节药，且具有疗效好，不良反应少，耐受性好等特点
。
芍药苷作为白芍总苷的主要药效成分，药理效果显著，但其口服生物利用率低，起效慢，这也为其用药推广带来了难度
。
为解决这一难题，研究人员以芍药苷为原料，进行衍生化改造，合成了一系列化合物，其中优选的衍生物芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯表现出良好的药学活性
。
[0003]在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用
。
对未知结构杂质的确定是极为困难的，因为其含量极少，信号极弱，还会被非杂质的主要信号所干扰
。
[0004]而芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯在制备过程中其杂质来源于多种途径，如原料带入
、
生成副产物
、
生成降解杂质等，他们的结构和性质也不尽相同，因此其除去方式以及难度也有所不同
。
芍药苷其结构中具有多个活性基团
(
如羟基
)
，发生副反应产生杂质的数量较多，部分杂质含量极少，进行富集
、
纯化
、
结构鉴定的难度极大；部分杂质与主成分结构
、
极性极为相近，更增加了分离纯化的难度
。
目前，芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯的相关研究集中于几家单位，药效部分研究较多，结构
、
杂质方面的研究几乎处于空白阶段
。
然而这些杂质对芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯的质量有着极为关键的影响，因此研究芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯中相关杂质的纯化方法，并制备高纯度的杂质用作杂质对照品，对产品的开发及质量控制具有重要的意义
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的在于，确定一种芍药苷苯磺酸酯类杂质的化学结构，应用于芍药苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高芍药苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的质量标准，为芍药苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的安全用药提供重要指导意义
。
[0006]本专利技术的另一个目的在于，提供一种芍药苷苯磺酸酯类杂质的制备方法，能够稳定地制备和供应该杂质，为相关研究与对照提供基础
。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术首次提出了一种芍药苷苯磺酸酯类杂质的制备方法及其用途，采用如下技术方案：
[0008]一种芍药苷苯磺酸酯类杂质，具有如下所示化学结构：
[0009][0010]一种上述芍药苷苯磺酸酯类杂质的制备方法，包括如下步骤：按比例向芍药苷中加入有机金属催化剂
、
缚酸剂
、
苯磺酰氯，在反应溶剂中进行反应，反应终止后浓缩反应产物，并经过重结晶截取滤液，提纯分离后获得所述芍药苷苯磺酸酯类杂质
。
[0011]优选的，包括如下步骤：
[0012]S1
：按比例向所述芍药内酯苷中加入所述有机金属催化剂
、
所述缚酸剂
、
所述苯磺酰氯，在所述反应溶剂中进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到混合物1；
[0013]S2
：将所述混合物1溶解于良溶剂后，加入不良溶剂进行析晶，过滤，母液浓缩后得到混合物2；
[0014]S3
：混合物2用制备液相纯化得到所述芍药苷苯磺酸酯类杂质
。
[0015]优选的，步骤
S1
中，用
TLC
监控反应进程，之后通过加入有机相和水相的方式终止反应并进行萃取；所述有机相为乙酸乙酯；所述有机相与所述芍药内酯苷的体积质量比为
2.5
～
7.5ml
：
1g
，所述水相与所述芍药内酯苷的体积质量比为5～
15ml
：
1g。
[0016]反应温度室温，反应时间2～
5h。
反应的进程是最好采用人为控制终止反应的方式
。
如果不终止反应，反应时间过长的话副反应产生的杂质就会变多
。
加入水和乙酸乙酯搅拌就是在终止反应，同时进行萃取，搅拌之后静置分层取有机层
。S2
中反应结束后，一般会有副产物
、
有机盐
、
缚酸剂以及未完全反应的底物存在，使用乙酸乙酯和水进行萃取获得萃取液，能有效除去部分副产物和其他杂质，从而得到混合物1中该芍药苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯杂质的含量更高
。
[0017]S1
步骤合成出的混合物1中，此芍药苷苯磺酸酯类杂质含量仅为
0.3
％～
0.6
％，需要进行进一步分离纯化
。
[0018]优选的，步骤
S2
中，所述混合物1与所述良溶剂的体积质量比为8～
16mL
：
1g
，所述混合物1与所述不良溶剂的体积质量比为5～
8mL
：
1g
；所述良溶剂包括乙酸异丙酯
、
乙酸异丁酯中的一种或多种；所述不良溶剂包括正己烷
、
石油醚
、
异丙醚
、
异辛烷中的一种或多种
。
[0019]相应的，滤渣为主成分芍药苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯，含有的此芍药苷苯磺酸酯类杂质就会显著减少，从而达到纯化主成分的目的
。
[0020]S2
步骤精制后得到的混合物2中，此芍药苷苯磺酸酯类杂质含量也仅为
30
％～
50
％，虽然相比混合物1有了显著提高，但仍无法满足定性等研究的需要，需要进行进一步分离纯化
。
[0021]优选的，步骤
S3
中，制备液相纯化的具体操作为：
[0022]S3
‑1：色谱柱为
C18
柱，采用等度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种芍药苷苯磺酸酯类杂质，其特征在于，具有如下所示化学结构：
2.
一种根据权利要求1所述芍药苷苯磺酸酯类杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按比例向芍药苷中加入有机金属催化剂
、
缚酸剂
、
苯磺酰氯，在反应溶剂中进行反应，反应终止后浓缩反应产物，并经过重结晶截取滤液，提纯分离后获得所述芍药苷苯磺酸酯类杂质
。3.
根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1
：按比例向所述芍药内酯苷中加入所述有机金属催化剂
、
所述缚酸剂
、
所述苯磺酰氯，在所述反应溶剂中进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到混合物1；
S2
：将所述混合物1溶解于良溶剂后，加入不良溶剂进行析晶，过滤，浓缩滤液后得到混合物2；
S3
：混合物2用制备液相纯化得到所述芍药苷苯磺酸酯类杂质
。4.
根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤
S1
中，用
TLC
监控反应进程，之后通过加入有机相和水相的方式终止反应并进行萃取；所述有机相为乙酸乙酯；所述有机相与所述芍药内酯苷的体积质量比为
2.5
～
7.5ml
：
1g
，所述水相与所述芍药内酯苷的体积质量比为5～
15ml
：
1g。5.
根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤
S2
中，所述混合物1与所述良溶剂的体积质量比为8～
16mL
：
1g
，所述混合物1与所述不良溶剂的体积质量比为5～
8mL
：
1g
；所述良溶剂包括乙酸异丙酯
、
乙酸异丁酯中的一种或多种；所述不良溶剂包括正己烷
、
石油醚
、
异丙醚
、
异辛烷中的一种或多种
。6.
根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤
S3
中，制备液相纯化的具体操作为：
S3
‑1：色谱柱为
C18
柱，采用等度洗脱，其中流动相为甲醇
‑
水溶液，其中体积比甲醇：水＝
65
～
75
：
25
～
35
，流速
10
～
20ml/min
；柱温
10
～
40℃
；所述混合物2采用甲醇配制成供试品，进样浓度为
0.1
～
200mg/ml
，进样量
0.1
～
2ml
，收集富含所述芍药苷苯磺酸酯类杂质的流分，浓缩后得到芍药苷苯磺酸酯类杂质粗品；
S3
‑2：色谱柱为
C18
柱，采用等度...

【专利技术属性】
技术研发人员：许文东，唐顺之，袁诚，韩亚明，白柏，彭万才，梁北梅，傅玉萍，满兴战，魏邵恒，牟肖男，
申请(专利权)人：广州白云山汉方现代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：