十氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式

【技术实现步骤摘要】
十氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种
(3S,4aS,8aS)
‑2‑
[3
‑
(
取代氨基
)
‑2‑
取代
‑
丙基
]十氢异喹啉
‑3‑
甲酰胺类化合物
、
其制备方法及其作为
EBOV
‑
GP
抑制剂的用途和其在制备用于预防和
/
或治疗埃博拉的药物中的用途
。

技术介绍

[0002]埃博拉病毒
(EBOV)
是一种高致死性的病毒，尚缺乏有效的治疗药物
。
虽有一款疫苗
(Ervebo) 和两款中和抗体
(Inmazeb、Ebanga)
通过
FDA
审批，但疫苗仅针对
18
岁以上成人用于预防，且存在不良反应及运输储存等问题，而接受抗体
Inmazeb、Ebanga
治疗的患者在临床实验中
28
天平均生存率仅为
65.5
％和
64.9
％
。
[0003]埃博拉病毒侵入时，组织蛋白酶介导的包膜糖蛋白
(GP)
裂解是埃博拉病毒侵入宿主细胞关键步骤
。EBOV
‑
GP
由
GP1、GP2
亚基组成，其中
GP1
起吸附作用，
GP2
参与病毒和宿主细胞膜的融合
。EBOV
‑
GP
抑制剂通过与包膜蛋白结合，改变蛋白构象，阻碍其与组织蛋白酶结合，使
GP1
上糖冠部分不能顺利脱除，影响后续
GP1
和
GP2
分离及
GP2
成熟释放，干扰病毒与宿主细胞融合
。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术
。

技术实现思路

[0005]假病毒
(pseudovirus)
技术是国内外筛选评价埃博拉活性化合物的主要手段之一
。EBOV 具有高致死性及缺乏有效治疗方法，必须在生物安全4级
(BSL
‑
4)
实验室中进行实验，而在全球范围内，只有很少的科研机构可以使用真正的
EBOV
病毒
(infectious virus)
进行研究
。
因此，开发了一种膜蛋白假病毒“替代”系统，该假病毒感染细胞的亲嗜性和感染能力完全由外源膜蛋白的种类和活性决定
。
[0006]本专利技术根据包膜病毒的相似性，通过埃博拉膜蛋白的假病毒技术进行高通量筛选，发现新型十氢异喹啉类化合物具有抗病毒活性，可应用于埃博拉病毒感染的治疗
。
[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种十氢异喹啉类化合物
。
[0008]本专利技术的目的之二在于提供一种所述十氢异喹啉类化合物的制备方法
。
[0009]本专利技术的目的之三在于提供一种包含所述十氢异喹啉类化合物的药物组合物
。
[0010]本专利技术的目的之四在于提供一种所述十氢异喹啉类化合物或药物组合物在制备 EBOV
‑
GP
抑制剂中的应用
。
[0011]本专利技术的目的之五在于提供一种所述十氢异喹啉类化合物或药物组合物在制备用于预防和
/
或治疗埃博拉的药物中的应用
。
[0012]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0013]本专利技术第一方面提供了一种式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，
[0014][0015]其中：
[0016]X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C6烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；特别地，
X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C4烷基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；或者
[0017]X1和
X2彼此连接并和与其相连的碳原子形成
C3‑
C6亚环烷基；
[0018]Y
选自
H、
‑
OH、
卤素或氧代
(
＝
O)
；
[0019]Z
选自
H、C1‑
C6烷基
、C3‑
C8环烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基；特别地，
Z
选自
H、C1‑
C4烷基
、C3‑
C6环烷基
、
取代或未取代的苯基
、5
‑6元杂芳基；更特别地选自
H、
甲基
、
乙基
、
叔丁基
、
环己基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；
[0020]R
选自
H、C1‑
C4烷基；特别选自
H、
甲基
、
乙基
、
异丙基；
[0021]m
为
0、1、2、3
或4，优选为
0、1、2
或3；
[0022]A
环选自
C3‑
C8环烷基
、C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基
、3
‑
10
元杂环基；特别地，
A
环选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中：
X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C6烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；特别地，
X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C4烷基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；或者
X1和
X2彼此连接并和与其相连的碳原子形成
C3‑
C6亚环烷基；
Y
选自
H、
‑
OH、
卤素或氧代
(
＝
O)
；
Z
选自
H、C1‑
C6烷基
、C3‑
C8环烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基；特别地，
Z
选自
H、C1‑
C4烷基
、C3‑
C6环烷基
、
取代或未取代的苯基
、5
‑6元杂芳基；更特别地选自
H、
甲基
、
乙基
、
叔丁基
、
环己基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；
R
选自
H、C1‑
C4烷基；特别选自
H、
甲基
、
乙基
、
异丙基；
m
为
0、1、2、3
或4，优选为
0、1、2
或3；
A
环选自
C3‑
C8环烷基
、C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基
、3
‑
10
元杂环基；特别地，
A
环选自
C3‑
C6环烷基
、C6‑
C
12
芳基
、5
‑6元杂芳基
、3
‑
10
元杂环基；更特别地，
A
环选自环戊基
、
环己基
、
环庚基
、
苯基
、
萘基
、
吡啶基；
(R1)
n
表示
n
个
R1取代，
n
为
0、1、2、3、4
或5，优选为
0、1
或2；
R1各自独立地选自卤素
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑
C6烷基
、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基
)、
‑
N(C1‑
C6烷基
)2、
‑
COOH、
‑
C(
＝
O)O(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)NH(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)N(C1‑
C6烷基
)2、
‑
OC(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)、
‑
NHC(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)
；或者相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成
[C6‑
C
12
芳环
]
并
[5
‑6元杂芳环
]
，特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并
[5
元氮杂芳环
]
，更特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并吡咯基团；其中所述杂芳基
、
杂环基或杂芳环各自独立地含有
1、2、3
或4个选自
N、O
和
S
中的杂原子
。2.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，
X1和
X2各自独立地选自
H、C1‑
C4烷基
、
羟基取代的
C1‑
C4烷基
、
苯基；或者
X1和
X2彼此连接并和与其相连的碳原子形成
C3‑
C6亚环烷基；
Y
选自
H、
‑
OH
或卤素；
Z
选自
H、C1‑
C4烷基
、C3‑
C6环烷基
、
苯基，更优选自
H、
甲基
、
乙基
、
叔丁基
、
环己基
、
苯基；
R
选自
H、C1‑
C4烷基；优选选自
H、
甲基
、
乙基；
A
环选自环己基
、
苯基
、
吡啶基；
R1各自独立地选自
‑
NH2、
卤素
、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(
＝
O)O(C1‑
C6烷基
)
；或者，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并
[5
元氮杂芳环
]
，更特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并吡咯基团
。3.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自如下式
I
‑
a
化合物：其中，
X1、Z、m、A
环和
(R1)
n
的定义同权利要求
1。4.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自如下式
I
‑
b
化合物：其中，
A
环和
(R1)
n
的定义与同权利要求
1。5.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自下列化合物：
6.
如权利要求1‑5中任一项所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物的制备方法，所述方法选自如下三种路线之一：路线一：步骤1：将中间体Ⅳ溶于溶剂
D
，加入反应物
Ⅴ
间硝基苯磺酸缩水甘油酯
(R
型或
S
型
)
，在碱性条件下，惰性气体保护，油浴加热至
50
～
120℃
，反应2‑5小时；反应毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用碳酸氢钠水溶液
、
饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化得化合物
Ⅵ
；步骤2：将化合物
Ⅵ
溶于溶剂
E
，加入对应的胺
Ⅶ
，惰性气体保护，回流反应过夜；反应毕，减压浓缩，选用合适的显色剂，色谱法纯化，得目标化合物
I
a
；其中，所述溶剂
D
和溶剂
E
各自独立地为选自丙酮
、
乙腈
、
甲苯
、
二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
二氧六环
、N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、
水
、
甲醇
、
乙醇
、
异丙醇
、
正丁醇
、
异丁醇中的一种或者多种；所用的碱为选...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，左建平，韩胜，童贤崑，杨莉，李恒，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：