十氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式

【技术实现步骤摘要】
十氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种
(3S,4aS,8aS)
‑2‑
[3
‑
(
取代氨基
)
‑2‑
取代
‑
丙基
]十氢异喹啉
‑3‑
甲酰胺类化合物
、
其制备方法及其作为
EBOV
‑
GP
抑制剂的用途和其在制备用于预防和
/
或治疗埃博拉的药物中的用途
。

技术介绍

[0002]埃博拉病毒
(EBOV)
是一种高致死性的病毒，尚缺乏有效的治疗药物
。
虽有一款疫苗
(Ervebo) 和两款中和抗体
(Inmazeb、Ebanga)
通过
FDA
审批，但疫苗仅针对
18
岁以上成人用于预防，且存在不良反应及运输储存等问题，而接受抗体
Inmazeb、Ebanga
治疗的患者在临床实验中...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中：
X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C6烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；特别地，
X1和
X2各自独立地选自
H、
取代或未取代的
C1‑
C4烷基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；或者
X1和
X2彼此连接并和与其相连的碳原子形成
C3‑
C6亚环烷基；
Y
选自
H、
‑
OH、
卤素或氧代
(
＝
O)
；
Z
选自
H、C1‑
C6烷基
、C3‑
C8环烷基
、
取代或未取代的
C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基；特别地，
Z
选自
H、C1‑
C4烷基
、C3‑
C6环烷基
、
取代或未取代的苯基
、5
‑6元杂芳基；更特别地选自
H、
甲基
、
乙基
、
叔丁基
、
环己基
、
取代或未取代的苯基，所述取代的取代基选自卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
S(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6烷基；
R
选自
H、C1‑
C4烷基；特别选自
H、
甲基
、
乙基
、
异丙基；
m
为
0、1、2、3
或4，优选为
0、1、2
或3；
A
环选自
C3‑
C8环烷基
、C6‑
C
12
芳基
、5
‑7元杂芳基
、3
‑
10
元杂环基；特别地，
A
环选自
C3‑
C6环烷基
、C6‑
C
12
芳基
、5
‑6元杂芳基
、3
‑
10
元杂环基；更特别地，
A
环选自环戊基
、
环己基
、
环庚基
、
苯基
、
萘基
、
吡啶基；
(R1)
n
表示
n
个
R1取代，
n
为
0、1、2、3、4
或5，优选为
0、1
或2；
R1各自独立地选自卤素
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑
C6烷基
、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基
)、
‑
N(C1‑
C6烷基
)2、
‑
COOH、
‑
C(
＝
O)O(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)NH(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)N(C1‑
C6烷基
)2、
‑
OC(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)、
‑
NHC(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)、
‑
C(
＝
O)(C1‑
C6烷基
)
；或者相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成
[C6‑
C
12
芳环
]
并
[5
‑6元杂芳环
]
，特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并
[5
元氮杂芳环
]
，更特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并吡咯基团；其中所述杂芳基
、
杂环基或杂芳环各自独立地含有
1、2、3
或4个选自
N、O
和
S
中的杂原子
。2.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，
X1和
X2各自独立地选自
H、C1‑
C4烷基
、
羟基取代的
C1‑
C4烷基
、
苯基；或者
X1和
X2彼此连接并和与其相连的碳原子形成
C3‑
C6亚环烷基；
Y
选自
H、
‑
OH
或卤素；
Z
选自
H、C1‑
C4烷基
、C3‑
C6环烷基
、
苯基，更优选自
H、
甲基
、
乙基
、
叔丁基
、
环己基
、
苯基；
R
选自
H、C1‑
C4烷基；优选选自
H、
甲基
、
乙基；
A
环选自环己基
、
苯基
、
吡啶基；
R1各自独立地选自
‑
NH2、
卤素
、
‑
O(C1‑
C6烷基
)、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(
＝
O)O(C1‑
C6烷基
)
；或者，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并
[5
元氮杂芳环
]
，更特别地，相邻的两个
R1和与其相连的
A
环一起形成苯并吡咯基团
。3.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自如下式
I
‑
a
化合物：其中，
X1、Z、m、A
环和
(R1)
n
的定义同权利要求
1。4.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自如下式
I
‑
b
化合物：其中，
A
环和
(R1)
n
的定义与同权利要求
1。5.
根据权利要求1所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物，其中，式
I
化合物选自下列化合物：
6.
如权利要求1‑5中任一项所述的式
I
化合物
、
其异构体
、
药学上可接受的盐
、
酯
、
前药或溶剂合物的制备方法，所述方法选自如下三种路线之一：路线一：步骤1：将中间体Ⅳ溶于溶剂
D
，加入反应物
Ⅴ
间硝基苯磺酸缩水甘油酯
(R
型或
S
型
)
，在碱性条件下，惰性气体保护，油浴加热至
50
～
120℃
，反应2‑5小时；反应毕，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用碳酸氢钠水溶液
、
饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化得化合物
Ⅵ
；步骤2：将化合物
Ⅵ
溶于溶剂
E
，加入对应的胺
Ⅶ
，惰性气体保护，回流反应过夜；反应毕，减压浓缩，选用合适的显色剂，色谱法纯化，得目标化合物
I
a
；其中，所述溶剂
D
和溶剂
E
各自独立地为选自丙酮
、
乙腈
、
甲苯
、
二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
二氧六环
、N,N
‑
二甲基甲酰胺
、N,N
‑
二甲基乙酰胺
、
水
、
甲醇
、
乙醇
、
异丙醇
、
正丁醇
、
异丁醇中的一种或者多种；所用的碱为选...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，左建平，韩胜，童贤崑，杨莉，李恒，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：