一种罗沙司他的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种罗沙司他的制备方法。本发明专利技术以4

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，更具体地，涉及一种罗沙司他的制备方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他(Roxadustat)是一种小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF
‑
PHI)类治疗肾性贫血的药物。目前已报道了多种罗沙司他的制备路线。
[0003]中国专利CN1816527A公开了以化合物1为原料经11步反应得到罗沙司他，反应路线如下所示。但是，该方法反应路线冗长，经过多次的保护与脱保护，不适合作为工业化生产工艺。
[0004][0005]菲布罗根公司对罗沙司他的制备工艺进行了改进，在专利WO2014014834(中国同族专利CN103435546A)公开了一种以4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯为原料制备罗沙司他的路线，反应路线如下所示。但是，这条合成路线反应步骤仍然较多，其中在第二步会产生多种杂质，分离纯化困难，产物纯度和收率不高，在第三步要使用特种设备高压釜进行加氢反应，对设备要求较高，生产成本较高，风险较大。
[0006][0007]上海医药集团公司在专利WO2018072662(中国同族专利CN107954931A)公开了一种以4
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羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯为原料，经溴代、偶联水解、缩合以及酯水解合成罗沙司他的方法，反应路线如下所示。但是，该工艺每一步反应都需要回流反应或过夜反应，整个工艺反应时间长，能耗较大；第一步溴代反应以甲醇为溶剂，易产生甲氧基取代杂质。第二步同时发生偶联和水解2步反应，反应时间长且杂质较多，体系较复杂难以纯化，产物纯度和收率不高。最后经过和甘氨酸酯缩合反应，再进行水解得到罗沙司他，该工艺步骤较多，生产成本较高，不适合工业化生产。
[0008][0009]中国专利CN111393365A公开了一种制备罗沙司他的方法，以4
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羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯为原料，经溴代、水解、缩合、偶联后水解得到罗沙司他，反应路线如下所示。但是，整个工艺反应步骤多，能耗较大，副反应杂质多，不易纯化，产物纯度和收率不高，不适合工业化生产。
[0010][0011]由以上可知，目前罗沙司他的制备工艺主要存在两个不足的地方：
①
工艺复杂，工艺路线冗长，工艺生产成本高，不利于产业化生产；
②
产物罗沙司他的纯度和收率较低(一般纯度99.6％，收率30
‑
50％)。因此，亟需开发一种罗沙司他的制备方法，步骤少，产物纯度和收率高。

技术实现思路

[0012]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种罗沙司他的制备方法。本专利技术的合成线路新颖，简短，仅需三步反应即可制得罗沙司他，所用的原料试剂易于获取或制备，安全环保，反应条件温和，操作方便可控，制备得到的罗沙司他纯度高(纯度不低于99.6％)，摩尔收率高(每步反应的摩尔收率不低于85％，总摩尔收率不低于70％)，可切实解决罗沙司他工业化生产的问题。
[0013]本专利技术的第一方面提供一种罗沙司他的制备方法。
[0014]具体地，一种罗沙司他的制备方法，包括如下步骤：
[0015](1)利用4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯与卤代试剂发生取代反应，得到式(Ⅱ)化合物；
[0016](2)利用式(Ⅱ)化合物与甲基化试剂发生甲基化反应，得到式(Ⅲ)化合物；
[0017](3)利用式(Ⅲ)化合物与甘氨酸发生缩合反应，得到所述罗沙司他；
[0018]步骤(2)中，所述甲基化试剂为甲基硼酸频哪醇酯和/或甲基三氟硼酸钾；
[0019]步骤(2)中，所述甲基化反应在无水溶剂中进行；
[0020]其中，所述4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：
[0021][0022]所述式(Ⅱ)化合物具有如下所示分子结构：
[0023][0024]所述式(Ⅲ)化合物具有如下所示分子结构：
[0025][0026]其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧甲基、乙氧乙基、苯基、二甲苯基中的一种；X为氟、氯、溴、碘中的一种；Ph为苯基。
[0027]本专利技术以4
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羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯(式(Ⅰ)化合物)为原料，与卤代试剂发生取代反应，生成式(Ⅱ)化合物，紧接着利用式(Ⅱ)化合物与甲基化试剂发生甲基化反应(偶联反应)得到式(Ⅲ)化合物，最后将式(Ⅲ)化合物与甘氨酸发生缩合反应得到罗沙司他。本专利技术使用甲基硼酸频哪醇酯和/或甲基三氟硼酸钾作为甲基化试剂，在无水溶剂中进行，反应专一，无酯基水解物，可得到纯度高的式(Ⅲ)化合物，收率高，式(Ⅲ)化合物直接和甘氨酸反应得到罗沙司他，缩短了反应步骤，大大提高了生产效率。
[0028]优选地，步骤(1)中，所述4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯为4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯或4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸乙酯。
[0029]优选地，步骤(1)中，所述卤代试剂为溴代试剂，所述X为溴。
[0030]进一步优选地，步骤(1)中，所述溴代试剂为二溴海因和/或N
‑
溴代琥珀酰亚胺。
[0031]优选地，步骤(1)中，所述取代反应的反应温度为20
‑
40℃，所述取代反应的反应时间为1
‑
3h。
[0032]优选地，步骤(1)中，所述取代反应采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯中的至少一种。
[0033]优选地，步骤(1)中，所述发生取代反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括除溶剂，结晶。取代反应杂质少，摩尔收率高。
[0034]优选地，步骤(2)中，所述甲基化反应的反应温度为80
‑
130℃，所述甲基化反应的反应时间为1
‑
3h。
[0035]优选地，步骤(2)中，所述无水溶剂为甲苯、苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、四氢呋喃中的至少一种。
[0036]进一步优选地，步骤(2)中，所述无水溶剂为甲苯和/或二甲苯。
[0037]优选地，步骤(2)中，所述甲基化反应的催化剂为含钯化合物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)利用4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯与卤代试剂发生取代反应，得到式(Ⅱ)化合物；(2)利用式(Ⅱ)化合物与甲基化试剂发生甲基化反应，得到式(Ⅲ)化合物；(3)利用式(Ⅲ)化合物与甘氨酸发生缩合反应，得到所述罗沙司他；步骤(2)中，所述甲基化试剂为甲基硼酸频哪醇酯和/或甲基三氟硼酸钾；步骤(2)中，所述甲基化反应在无水溶剂中进行；其中，所述4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：所述式(Ⅱ)化合物具有如下所示分子结构：所述式(Ⅲ)化合物具有如下所示分子结构：)化合物具有如下所示分子结构：其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧甲基、乙氧乙基、苯基、二甲苯基中的一种；X为氟、氯、溴、碘中的一种；Ph为苯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4
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羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸酯为4
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羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯或4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵红升，左斌海，刘夷之，曾勇填，柯兴斌，
申请(专利权)人：珠海优润医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：