一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备和应用技术方案

本发明专利技术公开了一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备和应用，属于靶向药物技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及靶向药物
，具体涉及一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]目前，全世界约有
15
亿人患有不同程度的中枢神经系统疾病，这已经成为危害人类生命和健康的重大疾病
。
流行病学调查结果显示，我国
65
岁及以上人群神经退行性疾病患病率为
5.56
％
(“中国精神障碍疾病负担及卫生服务利用”项目研究
)。
目前，对神经退行性疾病尚缺乏有效的治疗药物和方法
。
[0003]血脑屏障
(blood brain barrier
，
BBB)
作为血液循环与中枢神经系统之间特殊的生物屏障，它保护大脑免受血源性病原体如病毒，细菌，寄生虫等毒素的侵害，严格限制流体和离子的进入以确保中枢神经系统的最佳状态
。
但同时也限制了多数药物的脑内转运
。
据统计，目前临床使用的药物中，约有
98
％的小分子化合物和几乎
100
％的大分子药物，包括蛋白多肽和基因药物都难以入脑，这严重阻碍了脑肿瘤
、
帕金森
、
阿尔茨海默病等严重威胁人类健康的中枢神经系统疾病的临床药物治疗
。
因此，血脑屏障成为了中枢神经系统疾病药物治疗的瓶颈
。r/>[0004]为了增强药物的血脑屏障透过性，人们尝试了多种策略以增加药物的脑内递送
。
纳米材料特别是表面功能化的纳米材料，已成为增强药物从血液到脑的运输的有效工具
。
塔夫茨大学的研究人员已经开发出一种神经递质衍生类脂质
(NT
类脂质
)
，它利用神经递质帮助携带小分子药物
、
大分子，甚至基因编辑蛋白的脂质纳米颗粒
(LNP)
穿过血脑屏障进入小鼠大脑
(Neurotransmitter
‑
derived lipidoids(NT
‑
lipidoids)for enhanced brain delivery through intravenous injection,Science Advances,2020Jul 24
；
6(30))。
[0005]类脂纳米囊
(Lipid nanocapsules
，
LNCs)
是一种近年来受到关注的纳米制剂，其结构由类脂构成的囊核和表面活性剂构成的囊壳组成
。
其作为药物载体具有不含有机溶剂，能量低，性质较稳定，易吸收等特点，同时，类脂纳米囊的包封率较高，载药性能良好
。
[0006]大麻素受体
(Cannabinoid Receptor)
是一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质
。
大麻素受体能与细胞外专一信号分子结合进而激活细胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应
。
目前公认的大麻素受体有大麻素1型
(CB1)
和大麻素2型
(CB2)
受体
。CB1
受体主要位于脑
、
脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体
。
脑内
CB1
受体主要分布于基底神经节
(
黑质
、
苍白球
、
外侧纹状体
)、
海马
CA
锥体细胞层，小脑和大脑皮质
。CB2
受体主要分布在外周，如脾脏边缘区
、
免疫细胞
、
扁桃体
、
胸腺等，又称外周型大麻素受体
。
由于
CB1
受体主要位于脑
、
脊髓与外周神经系统中，同时天然产物中存在
CB1
受体的配体，因此，理论上可利用与
CB1
受体具有亲和力的化合物修饰纳米载药系统，有望实现药物的脑靶向递送
。
但是目前尚未有通过对类脂纳米囊递药系统表面修饰可以赋予其跨越血脑屏障转运性能的报道
。
[0007]开发一种基于
CB1
受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，同时实现跨血脑屏障转运以及保持包载的神经保护药物药效，将是本领域技术人员需要解决的问题
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种基于大麻素1型
(CB1)
受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，以解决因血脑屏障对外源性物质的抵御作用而导致药物或者营养物质无法进入脑组织发挥神经保护作用的问题
。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，包括包载药物的类脂纳米囊，所述类脂纳米囊表面修饰有大麻素1型受体的配体化合物，所述配体化合物为老刺木胺
、
甲氧醉椒素
、
白屈菜红碱，镰叶芹醇或大麻萜酚中的一种
。
[0011]本专利技术以类脂纳米囊作为药物载体，包载具有神经保护作用的药物或者营养物质，通过在类脂纳米囊表面修饰大麻素1型受体的配体化合物，利用配体化合物特异性识别
CB1
受体，通过
CB1
受体介导的内吞作用，帮助包载有药物或者营养物质的类脂纳米囊有效进入脑内，提高药物或者营养物质在脑组织和细胞内的浓度
。
研究表明，通过修饰老刺木胺
、
甲氧醉椒素
、
白屈菜红碱
、
镰叶芹醇或大麻萜酚能够实现药物的跨血脑屏障转运
、
靶向治疗的双重功能，能够解决现有脑部疾病药物靶向性不足
、
用药剂量过高的技术问题
。
[0012]进一步的，所述药物选用具有神经保护活性的化合物，优选的，类脂纳米囊包载的药物为阿霉素
、
紫杉醇
、
毛蕊花糖苷
、
松果菊苷
、
槲皮素或者花青素中的一种
。
[0013]LNCs
由油
、
水
、
表面活性剂及助表面活性剂组成，通过相转化法制备得出
。
常用的油相有辛酸
/
葵酸甘油三酯
、
软脂酸乙酯等；水相多为氯化钠水溶液；乳化剂多用卵磷脂，司盘
80
，吐温
80
等；表面活性剂常用十二烷酸，聚乙二醇
12
羟基硬脂酸酯等
。
[0014]优选的，所述
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，其特征在于，包括包载药物的类脂纳米囊，所述类脂纳米囊表面修饰有大麻素1型受体的配体化合物，所述配体化合物为老刺木胺
、
甲氧醉椒素
、
白屈菜红碱，镰叶芹醇或大麻萜酚中的一种
。2.
如权利要求1所述的大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，其特征在于，类脂纳米囊包载的药物为阿霉素
、
紫杉醇
、
毛蕊花糖苷
、
松果菊苷
、
槲皮素或者花青素中的一种
。3.
如权利要求1所述的大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，其特征在于，所述类脂纳米囊的组成包括：中链甘油三酯
、
聚乙二醇
12
羟基硬脂酸酯和司盘
80。4.
如权利要求1‑3任一项所述的大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
利用相转化法制备包载药物
X
的类脂纳米囊；
(2)
将包载药物
X
的类脂纳米囊与配体化合物
Y
乙醇溶液混合，搅拌至乙醇完全蒸发，制得所述的大麻素1型受体介导的脑靶向类脂纳米囊载药系统，所述配体化合物
Y
为老刺木胺
、
甲氧醉椒素
、
白屈菜红碱，镰叶芹醇或大麻萜酚中的一种
。5.
如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中，将药物
X、
司盘
80、
蒸馏水
、
氯化钠
、
中链甘油三酯和聚乙二醇
12

【专利技术属性】
技术研发人员：陆柏益，吴礼鹏，黄伟素，陈祁，汪怿璇，邵平，朱宇航，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：