一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法技术

一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法：使用化合物和化合物ＮＨ２ＮＨ２.Ｈ２Ｏ，在化合物ＥｔＯＨ的作用下反应生成化合物ＨＣＯＮＨＮＨＣＨＯ（Ｉ），再通过化合物Ｋ２ＣＯ３和化合物的作用下反应生成化合物化合物和化合物ＫＢｒ，Ｈ２Ｏ２在催化剂的情况生成化合物化合物和化合物Ｋ２ＣＯ３反应生成化合物

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体为一种绿色创新比阿培南的侧链中间体的 制备方法。
技术介绍
内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的 研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以 及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临 床的有亚胺培南(imipenem，IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃 培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较 强的抗菌活性；对内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的 碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性， 不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗；对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强 2 4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4 8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。 临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫 附件炎。6，7-二氢-6-巯基_511-吡唑并 三氮唑氯化物或6，7_ 二氢_6_巯 基-5H-吡唑并 三氮唑氯化物(式X)属于比阿培南的关键中间体，其制备 方法目前主要由两种路线1 以1，2- 二(叔丁氧羰基)胼为原料，以1，3- 二溴-2-(叔丁基 二甲基硅氧基)丙醇和氢化钠得到取代的吡唑，再用四丁基氟化胺将保护基叔丁基二甲基 硅去掉得吡唑醇，经甲磺酰化，与对甲氧基巯基锂反应得对甲氧基巯基取代吡唑，用无水氯 化氢将保护基团叔丁基氧羰基脱除得吡唑盐酸盐，将其在碱性条件下与甲基甲亚胺盐酸盐 环合得取代的三唑内嗡盐，最后再酸性条件下脱除保护基得到。路线2 以水合胼，甲酸乙 酯和丙酮反应得晶体，将其用烯丙基溴和碳酸钾在乙酸乙酯中烯丙基化得到酮亚胺，再与 甲酸反应得二甲酰化烯丙基胼，用溴素将其溴化，再用碳酸钾和热乙酸乙酯将其环合得环 合二甲酰基物，用硫代乙酸钾与其取代的硫代乙酰吡唑，再含有氢氧化钾的甲醇中分解，再 用稍过量的甲酸酸化得到巯基取代吡唑，在三氯化铁催化下用空气将其氧化得二硫化物， 用浓盐酸和甲醇去甲酰化得吡唑连硫二氯化氢化物，再与乙基甲亚胺盐酸盐在碳酸氢钾存 在下环合得连硫三唑内嗡盐，最后用正丁基膦再四氢呋喃中还原得化合物。路线1需要9 步反应，但其原料1，2_ 二(叔丁基氧羰基)胼还需要进行合成，而且不但收率低，而且反应 条件苛刻，操作复杂，试剂大多进口，价格昂贵，很难进行工业化生产。路线2需要11步反 应，但其原料易得，所需条件较简便，试剂绝大多数为国产，价格便宜，但是收率低，最高收 率为18%;其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷(本专利技术中的式IV化合物)的收率仅为36% 左右，中国专利申请CN101121716A中侧 链6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并 三氮唑氯化物的总收率为5%左右，其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷的收率仅为30%左右，且现有技术中用到的有毒试剂较多， 对环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于提供，以解 决上述
技术介绍
中的缺点。，包括以下步骤 (1)使用化合物& 和化合物NH2NH2 H20,在化合物EtOH的作用下反应生成化 合物 HCONHNHCHO(I)；(2)化合物HCONH NHCH0 (I)在化合物K2C03和化合物的作用下反应生成化合物HC0NHNCH0(II)， ⑶化合物 和化合物KBr，H202在催化剂的情况生成化合物(H) (4)化合物 和化合物K2C03反应生成化合物 在本专利技术中，制备化合物 所述的化合物和化合物 NH2NH2 *H20的最佳反应按照物质的量比例1 1。 在本专利技术中，制备化合物 化合物K2C03和化合物(II)， 的最佳比例1 1 ；其中化合物 最佳制备方法为在CH3CH20H中，(II)加入化合物NH2NH2 H20,冰盐浴冷却降至-5 °C，滴加”I控温0 -5 °C，搅 拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小时，浓缩反应液至干，得黄色油状物；在 中加入所得黄色油状物、 ^回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物，即可；其中 H2O与 | 的摩尔比优选为1 3;K2C0dnB/"\^的摩尔比优选为1 1。在本专利技术中，化合物 的生成最佳条件为下室温下搅拌反应2小时，所述催化剂为偏钒HCONHNCHO 则酸铵，所述的H202浓度为30%。有益效果本专利技术的制备的阿培南侧链副反应少，反应时间短，污染小，资源浪费少，生成成 本低。具体实施例方式为了使本专利技术的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明 白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本专利技术。比阿培南侧链的制，包括以下步骤实施例1:式I化合物的合成100ml无水乙醇中，加入62. 5克含量80%水合胼，冰盐浴冷却降至_5°C，滴加222 克甲酸乙酯，控温5°C，加料完毕，在该温度搅拌反应30分钟，然后恢复至室温搅拌反应2小 时，浓缩反应液至干，得83. 4克黄色油状物，可直接用于下步反应。式II化合物的合成将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，121克烯丙 基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到红色油状物113. 2克，可直接 用于下步反应。式III化合物的合成向上步反应得到的产物，加入400毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5. 85克， 溴化钾243. 9克，滴加30%双氧水238克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2小时，停止反应。 反应液分层，水层再用200ml 二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥有机 相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物253. 4克，可直接用于下步反应。式IV化合物的合成向上步反应得到的产物253. 4克中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下，加入138克无水碳酸钾，加热至60°C反应2小时，过滤，滤液中加入15克活性炭，50°C脱色，减压蒸干脱色液 得淡黄色晶体178. 6克，熔点85°C，上述四步反应的收率为86. 3%。实施例2 式I化合物的合成100ml无水乙醇中，加入60. 5克含量80%水合胼，冰盐浴冷却降至_3°C，滴加220 克甲酸乙酯，控温;TC，加料完毕，在该温度搅拌反应35分钟，然后恢复至室温搅拌反应2. 5 小时，浓缩反应液至干，得80. 1克黄色油状物，可直接用于下步反应。式II化合物的合成将上步得到产物加入250ml乙酸乙酯，搅拌下，加入130克无水碳酸钾，120克烯丙 基溴，回流反应5小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至于，得到红色油状物110. 1克，可直接 用于下步反应。式III化合物的合成向上步反应得到的产物，加入450毫升二氯甲烷，搅拌下，加入偏钒酸铵5. 85克， 溴化钾243. 9克，滴加25%双氧水250克，滴加完毕在该温度下搅拌反应2. 5小时，停止反 应。反应液分层，水层再用200ml 二氯甲烷萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗，干燥 有机相，用无水硫酸钠干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（１）使用化合物＊＊＊和化合物ＮＨ↓［２］ＮＨ↓［２］.Ｈ↓［２］Ｏ，在化合物ＥｔＯＨ的作用下反应生成化合物ＨＣＯＮＨＮＨＣＨＯ　（Ⅰ）；（２）化合物ＨＣＯＮＨＮＨＣＨＯ（Ⅰ）在化合物Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］和化合物＊＊＊的作用下反应生成化合物＊＊＊（Ⅱ），（３）化合物＊＊＊（Ⅱ）和化合物ＫＢｒ，Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］在催化剂的情况生成化合物＊＊＊（Ⅲ），（４）化合物＊＊＊（Ⅲ）和化合物Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］反应生成化合物＊＊＊　（Ⅳ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林开朝，李兴民，陶友妮，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]