包含自噬激活剂作为活性成分的组合物用于预防或治疗非综合征性常染色体显性耳聋制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗非综合征性听力损失的组合物和用于诊断非综合征性听力损失的组合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含自噬激活剂作为活性成分的组合物用于预防或治疗非综合征性常染色体显性耳聋


[0001]本专利技术涉及通过激活自噬来治疗非综合征性常染色体显性遗传听力损失的方法，特别是涉及通过去除
DFNA67
患者的细胞质中累积的突变蛋白聚集体来治疗非综合征性常染色体显性遗传性听力损失的方法
。

技术介绍

[0002]听力损失是最常见的感觉障碍
(1)
，成人期发病的听力损失的发病率比儿童期听力损失要高很多，每
10
年增加一倍
(2)。
与成人期听力损失有关的约
60
个基因座和约
30
个基因被识别，它们通常以常染色体显性遗传的方式被遗传
。
据最近的报道，这些基因造成的成人期听力损失病例仅占5％至
10
％
(2)。
常染色体显性遗传性听力损失通常表现为后语言期和进行性听力损失，从高频率开始，到所有频率的耳聋
。
特别地，成人发病的听力损失对全世界成年人口构成沉重负担，还与较高的住院率
、
抑郁率和痴呆率相关
(3
‑
5)。
此外，由于全球人口老龄化，听力损失正成为一种越来越普遍的残疾
(6)
，而目前还没有有效的治疗听力损失的策略
。
[0003]OSBPL2(
氧固醇结合蛋白样2；
MIM606731)
的突变与非综合征性听力损失
(NSHL)、
非综合征性常染色体显性
67
耳聋
(DFNA67
，
MIM616340)(7
‑
9)
的病因有关
。OSBPL2
突变患者在5至
40
岁之间出现后语言期听力损失，以及双侧对称性中度至重度听力损失
。
在大多数情况下，听力损失在很小的时候从高频率开始，并在较晚的年龄发展到其他频率
。
[0004]OSBPL2
编码氧化固醇结合蛋白相关蛋白
2(ORP2)
，属于氧化固醇结合蛋白
(OSBP)
家族，是一组细胞内脂质受体
(10)。
该家族的大多数成员包含一个
N
端普列克底物蛋白
(pleckstrin)
同源结构域和一个高度保守的
C
端
OSBP
样固醇结合结构域，但
OSBPL2
仅包含固醇结合结构域
(10)。
体外研究表明，
OSBPL2
可以与
22
‑
和
25
‑
羟基胆固醇
、
磷脂酸和磷脂酰肌醇3‑
磷酸结合
(11)。OSBPL2
在胆固醇和甘油三酯的综合控制中起重要作用
(11
‑
13)
；然而，
OSBPL2
缺乏导致
NSHL
的发病机制尚不完全清楚
。OSBPL2
异常的猪表现出进行性听力损失，伴有耳蜗毛细胞退化和静纤毛形态异常，以及高胆固醇血症
(14)。
此外，高脂肪饮食会加剧听力损失的发展，并导致更严重的高胆固醇血症
。
因此，这些研究将
OSBPL2
缺失导致的脂质代谢失调与听力障碍联系起来
。
然而，
OSBPL2
突变如何导致听力损失尚不清楚，因为患者有一个野生型和一个突变等位基因，而研究仅针对显示出功能缺陷的敲除后的猪
、
细胞和斑马鱼模型
。
[0005]蛋白质构象病是指任何由错误折叠的蛋白质异常积累引起的疾病
(16)。
蛋白质错误折叠和细胞内积累是多种人类疾病的主要特征，例如神经退行性疾病，包括阿尔茨海默症，帕金森症，肌萎缩侧索硬化症，朊病毒病和聚谷氨酰胺疾病
(16)。
一些蛋白质构象病，例如由
Δ
F508
突变引起的囊性纤维化，其特征为错误折叠的蛋白质在分泌途径的内质网
(ER)
或高尔基体中积累
(17)。
其他蛋白质构象病涉及错误折叠的蛋白质聚集体在细胞质或细胞核中的积累，如帕金森病
(18)。
蛋白质构象病也是听力损失的遗传原因之一
。SLC26A4/
pendrin
的突变导致内耳的
SLC26A4
错误折叠，并导致由耳蜗退化造成的先天性耳聋
(19,20)。
此外，
COCH
中的突变导致耳蜗周围错误折叠的
cochlin
蛋白积累，并使听力功能缓慢恶化
(21,22)。
[0006]本专利技术人在成人期进行性听力损失家族中鉴定出两个
OSBPL2
突变，并发现这些突变会导致变异的
OSBPL2
蛋白积累
。
本专利技术人还建立了新的小鼠听力损失模型
。
[0007]在本说明书中，引用了许多出版物和专利文献
。
所引用的出版物和专利文献的公开全文通过引用并入本文，以更清楚地描述本专利技术的相关技术现状
。
[0008]公开
[0009]技术问题
[0010]本专利技术人经过了广泛的研究努力，开发了有效的治疗组合物，用于遗传性听力障碍，特别是
OSBPL2
基因突变引起的非综合征性听力损失，通过明确其发病机制实现
。
结果，本专利技术人首次发现由
OSBPL2
基因突变引起的非综合征性听力损失是一种造成突变
OSBPL2
蛋白在细胞内聚集的蛋白质构象病，并且发现通过激活抑制突变蛋白积累的自噬途径可以从根本上消除非综合征性听力损失的发病机制，从而完成本专利技术
。
[0011]因此，本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗非综合征性听力损失的组合物及其筛选方法
。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种用于诊断非综合征性听力损失的组合物
。
[0013]本专利技术的其它目的和优点将在以下具体
技术实现思路

、
所附权利要求和附图中更加清楚地详述
。
[0014]技术方案
[0015]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗非综合征性听力损失的组合物，包括自噬激活剂作为活性成分
。
[0016]本专利技术人经过了广泛的研究努力，开发了一种有效的治疗组合物，用于遗传性听力障碍，特别是
OSBPL2
基因突变引起的非综合征性听力损失，通过明确其发病机制实现
。
结果，本专利技术人首次发现由
OSBPL2
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于预防或治疗非综合征性听力损失的组合物，其含有作为活性成分的自噬激活剂
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述自噬激活剂为
mTOR(
雷帕霉素的机制性靶标
)
抑制剂
。3.
根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述
mTOR
抑制剂选自下组中的至少一种：雷帕霉素
、Torin 1、
依维莫司
、
子囊霉素
、
替西罗莫司
、
佐他莫司
、
利罗莫司
、AP23841、AZD08055、OSI027
及其药学上可接受的盐
。4.
根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述非综合征性听力损失是由氧化固醇结合蛋白样2基因
(OSBPL2)
突变引起的听力损失
。5.
根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述非综合征性听力损失为非综合征常染色体显性遗传
67
耳聋
(DFNA67)。6.
一种用于诊断非综合征性听力损失的组合物，其含有作为活性成分的试剂，用于检测
SEQ ID NO:1
所示的核苷酸序列或由其编码的氨基酸序列
。7.
根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述用于检测
SEQ ID NO:1
所示的核苷酸序列的试剂是与
SEQ ID NO:1
所示的核苷酸序列特异性结合的引物或探针
。8.
根据权利要求6所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：池宪永，郑镇世，崔宰荣，髙荣翊，吴景锡，
申请(专利权)人：延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：