【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有潘特林(pendrin)抑制活性的新型化合物及其制药用途，并提供了一种由以下化学式1表示的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，以及一种用于预防、改善或治疗呼吸系统疾病的组合物和一种利尿组合物，每种组合物均利用该化合物对潘特林的抑制活性。[化学式1]
技术介绍
1、异常的阴离子交换与多种人类疾病和紊乱有关。例如，血浆或尿液中的溶质失衡可以表明肾脏、心脏或肝脏问题。在囊性纤维化中，cl-和hco3-运输不足会改变气道表面液体的体积和组成，这可以导致多种并发症，例如免疫功能受损和cd疾病发病机制。因此，阴离子交换中涉及的细胞机制作为潜在的治疗靶标受到关注。
2、潘特林(pendrin，下文也称为“pds”)由slc26基因家族成员的slc26a4(溶质载体家族26，成员4)基因编码，是在多种组织中表达的阴离子交换剂，该多种组织包括发炎气道的上皮、内耳、甲状腺、肾上腺和肾脏，它与hco3-、i-、oh-、scn-和hco2-等阴离子交换cl-。潘特林是在气道上皮细胞的管腔膜中表达的细胞膜蛋白。然而，潘特林表达在炎症性气道疾病中显著上调，例如由鼻病毒引起的慢性阻塞性肺病(copd)、过敏性鼻炎、哮喘、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)感染、急性肺损伤(ali)、急性呼吸窘迫综合征(ards)和普通感冒，并且当用il-4、il-13和il-17a培养原代气道上皮细胞时，观察到潘特林表达上调。有趣的是，潘特林敲
3、在使用il-13的原代小鼠气管上皮细胞培养物中，潘特林敲除的小鼠中asl体积的增加与对照wt小鼠相比显著更高。在携带潘特林突变体(dfnb4)的聋哑患者的原代人鼻上皮(hne)细胞培养物中，il-13诱导的asl体积增加与正常对照中的asl体积增加相比显著更高。此外，在人气管上皮细胞的原代培养物中，潘特林抑制剂对潘特林的抑制显著增加了il-13诱导的asl体积。这些发现表明，潘特林的向下调节可以对炎症性气道疾病中asl体积的内稳态的调节具有有益作用。
4、粘液过度生产是炎症性气道疾病(例如哮喘和copd)的常见特征。潘特林的过表达显著增加了人肺癌nci-h292细胞系和小鼠肺组织中muc5ac基因的表达。il-13治疗显著增加正常受试者的hne细胞中muc5ac基因的表达，但il-13诱导的muc5ac上调在携带潘特林突变体的耳聋患者的hne细胞中完全消除。这些发现表明，潘特林的向下调节可以有益于哮喘和copd的治疗。
5、作为现有技术，美国专利申请公开号2019/0054071公开了以下由化学式i表示的化合物的潘特林离子交换的小分子抑制剂，及其作为治疗剂用于呼吸系统疾病或作为利尿剂的制药用途。
6、[化学式1]
7、
技术实现思路
1、技术问题
2、本公开基于这样的发现：某种新型化合物作为潘特林抑制剂，并且可以通过潘特林抑制活性用作相关疾病的治疗剂或利尿剂。
3、因此，本专利技术的一个目的是提供一种由以下化学式1表示的新型化合物、一种通过该化合物的潘特林抑制活性来用于预防、改善或治疗呼吸系统疾病的组合物，以及一种利尿组合物。
4、本公开的另一个目的是提供一种由以下化学式1表示的新型化合物，一种用于预防、改善或治疗呼吸系统疾病的方法，以及一种通过其潘特林抑制活性的利尿方法。
5、技术方案
6、为了实现上述目的，根据本专利技术，提供了一种由以下化学式1表示的化合物、所述化合物的e-异构体或z-异构体、所述化合物的旋光异构体、所述化合物的前体、所述化合物的药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂化物或所述化合物的两种异构体的混合物：
7、[化学式1]
8、
9、其中，在化学式1中，
10、v1可以为含有1～3个氮原子的c5～c10杂芳基，被独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、c1～c10烷基芳基、c3～c7环烷基、杂芳基、杂环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2～c10炔基、c(o)or2、c(o)r2、or2和ocr2f2所组成的组中的一种或多种基团取代，
11、a可以为含有1～3个氮原子的c5～c7杂芳基或含有1～3个杂原子的c5～c7杂环烷基，被独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、c1～c10烷基芳基、c3～c7环烷基、杂芳基、杂环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2～c10炔基、c(o)or2、c(o)r2、or2、ocr2f2和ocor2所组成的组中的一种或多种基团取代，
12、v2可以为芳基、c1～c10烷基、c5～c7环烷基或c(o)or2，被独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、c1～c10烷基芳基、c3～c7环烷基、杂芳基、杂环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2～c10炔基、c(o)or2、c(o)r2、or2、ocr2f2和ocor2所组成的组中的一种或多种基团取代，
13、r1可以为独立地选自由氢、卤素、c1～c10烷基、c2～c6烯基和c2～c6炔基所组成的组中的一种或多种，
14、r2可以独立地选自由氢、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、芳基(c1～c10烷基)、c1～c10烷基芳基、杂芳基、杂芳基(c1～c10烷基)、c1～c10烷基杂芳基、c1～c10烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c3～c6环烷基和杂环烷基所组成的组，以及
15、n可以为1～5的整数。
16、根据本公开的优选实施方式，化学式1中，v1可以为吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、1h-吲哚基、喹啉基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基或萘啶基，被独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、c3～c7环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2～c10炔基、c(o)or2、c(o)r2、or2、ocr2f2和ocor2所组成的组中的一种或多种基团取代，
17、a可以为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或十氢异喹啉基，被独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、c3～c7环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基和c2～c10炔基所组成的组中的一种或多种基团取代，
18、v2可以为c5～c7芳基、c1～c10烷基、c5～c7环烷基或c(o)or2，被独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、c1～c10烷基芳基、c3～c7环烷基、杂芳基、杂环烷基、c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2～c10炔基、c3～本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中，所述化合物为：
6.一种用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包含权利要求1至5中任一项所述的化合物、其E-异构体或Z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物作为活性成分。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物，其中，所述化合物为：
6.一种用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包含权利要求1至5中任一项所述的化合物、其e-异构体或z-异构体、其旋光异构体、其前体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其两种异构体的混合物作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述呼吸系统疾病为炎症性气道疾病。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述炎症性气道疾病为选自由哮喘、急性或慢性支气管炎、过敏性鼻炎、急性呼吸道感染、急性上呼吸道感染、囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肺损伤(ali)和慢性阻塞性肺疾病(copd)所组成的组中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔宰荣，韩均熙，南宫浣，朴武锡，朴圣河，柳太现，朴俊暎，任元彬，朴亿，郑椿元，闵丙杰，金兑沅，崔栖瀯，
申请(专利权)人：延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：
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