一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用，所述苯甲酰苯胺化合物结构如下式

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗菌剂化合物领域，具体涉及一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]抗菌药物的大规模和不规范使用导致细菌耐药性问题突出，临床可用药物匮乏，细菌感染尤其是多重耐药菌感染治疗困难
。
目前，小分子抗菌化合物仍然是有效治疗细菌感染的主要手段
。
然而，天然产物来源的新型抗菌化合物受合成技术和产能的限制，开发速度迟缓，远远低于细菌耐药性的产生速度
。
而人工合成抗菌药物具有合成速度快
、
工艺简单
、
利于改造修饰等优势，可突破天然产物结构种类有限
、
发现频率低
、
周期长等创制缺陷
。
因此，通过全合成手段合成具有抗菌潜力的化合物，丰富抗菌结构骨架，将提高抗菌化合物的研发效率，为抗菌化合物的研发提供先导化合物基础
。
[0003]近年来，基于全合成手段开发新型抗菌化合物受到药物创制领域的高度关注
。
如
2016
年
Nature
杂志报道通过“积木式”化学全合成策略，获得
300
多种具有抗菌活性的大环内酯类化合物（
Nature,2016, 533, 338;Nature,2016, 533, 326
），加速了环内酯类化合物构效关系分析（
Acc Chem Res,2021, 54, 1635
），为进一步设计开发抗菌活性优异的新型大环内酯类化合物奠定基础
。
同时，全合成化合物也可有效对抗多重耐药细菌，如
2021
年，基于林可酰胺类化学构件合成并以结构导向设计的新一类抗菌药物
oxepanoprolinamide
，其可克服
Erm
‑
、Cfr
‑
和
ABCF
介导的多药耐药性，并表现出对革兰阳性和革兰阴性病原体的广泛活性（
Nature,2021, 599, 507
）
。2018
年获
FDA
批准的四环素类抗菌药物
eravacycline
，是化学全合成药物进入临床的优秀案例，其在体内外对常见四环素耐药革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有良好抗菌活性（
Drugs,2016, 76, 567;Drugs,2019, 79, 315;Nat Microbiol.2019, 4, 1450
）
。
上述研究表明，化学全合成方式可有效丰富抗菌药物的候选库，获得克服多类耐药机制的广谱抗菌化合物，同时为构效分析奠定基础，进一步促进新型抗菌化合物的研发
。
[0004]由于合成工艺简单，可修饰性强，苯甲酰苯胺作为骨架结构进行修饰改造已在抗肿瘤
、
抗病毒
、
抗菌等多领域有所探究（
Chem Sci. 2021, 12, 13450;Eur J Med Chem. 2022, 236, 114318;J Med Chem. 2020, 63, 12830
）
。
目前已经实际应用的苯甲酰苯胺类抗菌剂包括氟酰胺和灭锈胺，其结构分别如下式
A
化合物和式
B
化合物，但其主要是在农药领域，用于植物上的真菌感染
。
目前，针对此结构在细菌感染上的应用未见报道
。
[0005]。

技术实现思路

[0006]为了解决细菌耐药性严重，候选抗菌药物不足等问题，本专利技术基于全合成的方式，对母核结构苯甲酰苯胺的取代基进行修饰取代，并筛选出抗菌活性最优的化合物
BAB159
，其具有优异的抗菌活性
。
是一种有望产业化的新型抗菌剂
。
本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：本专利技术第一个目的是提供一种苯甲酰苯胺化合物，结构如下式
(I)
所示： (I)。
[0007]本专利技术提供的式
(I)
化合物命名为
BAB159
，具有优异的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌标准菌株
25923
（
Staphylococcus aureusATCC 25923
），耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（
MRSA T144
）均表现出很好的抗菌活性，最小抑菌浓度（
MIC
）最低可达
0.015
μ
g/mL
，同时对其抗菌谱测定，结果显示本专利技术式
(I)
所示化合物
BAB159
对包括葡萄球菌
、
肠球菌
、
芽孢杆菌
、
产气荚膜梭菌和链球菌在内的临床五大类细菌均活性较好，优于现临床使用的多种抗生素
。
[0008]本专利技术第二个目的是提供上述式
(I)
所示苯甲酰苯胺化合物的制备方法，其合成路线如下：
。
[0009]进一步地，所述式
(I)
所示苯甲酰苯胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(S1)
在惰性气氛保护下，1，2‑
二氯
‑3‑
（三氟甲基）苯在有机锂和有机胺存在下，在
‑
80℃
至
‑
60℃
控温反应2‑
4h
，反应液倒入干冰，升温至室温搅拌
12
‑
24h
，后处理得到中间
产物
CPd1
；
(S2)
中间产物
Cpd1
和叔丁醇在叠氮化合物存在下反应，得到中间产物
Cpd2
；
(S3)
中间产物
Cpd2
加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和盐酸乙酸乙酯，搅拌，析出白色固体，为中间产物
Cpd3
；
(S4)
水杨酸和草酰氯反应，得到酰氯中间体；
(S5)
中间产物
Cpd3
和酰氯中间体在碘化钾存在下，在
60
‑
80℃
反应
15
‑
20h
，固体析出，后处理，得到产物式
(I)
化合物
BAB159。
[0010]进一步地，步骤
(S1)
中，1，2‑
二氯
‑3‑
（三氟甲基）苯
、
有机锂
、
有机胺的摩尔比为1：1‑
1.2
：1‑
1.2。
更进一步地，步骤
(S1)
中，惰性气氛保护选择氮气
、
氩气中的至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种苯甲酰苯胺化合物，其特征在于，结构如下式
(I)
所示： (I)。2.
权利要求1所述式
(I)
所示苯甲酰苯胺化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
。3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(S1)
在惰性气氛保护下，1，2‑
二氯
‑3‑
（三氟甲基）苯在有机锂和有机胺存在下，在
‑
80℃
至
‑
60℃
控温反应2‑
4h
，反应液倒入干冰，升温至室温搅拌
12
‑
24h
，后处理得到中间产物
Cpd1
；
(S2)
中间产物
Cpd1
和叔丁醇在叠氮化合物存在下反应，得到中间产物
Cpd2
；
(S3)
中间产物
Cpd2
加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和盐酸乙酸乙酯，搅拌，析出白色固体，为中间产物
Cpd3
；
(S4)
水杨酸和草酰氯反应，得到酰氯中间体；
(S5)
中间产物
CPd3
和酰氯中间体在碘化钾存在下，在
60
‑
80℃
反应
15
‑
20h
，固体析出，后处理，得到产物式
(I)
化合物
。4.
根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤
(S1)
中，1，2‑
二氯
‑3‑
（三氟甲基）苯
、
有机锂
、
有机胺的摩尔比为1：1‑
1.2
：1‑
1.2
；有机锂选正丁基锂
、
叔丁基锂
、
甲基锂
、
丙基锂
、
异丙基锂和苯基锂中的至少一种；所述有机胺选自二异丙胺和三乙胺中的至少一种
。5.
根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤<...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱奎，沈建忠，李小玉，宋玫蓉，亢继俊，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：