一种苄胺或苄醇衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种作为钠通道调节剂的化合物及其用途，该类化合物对电压门控钠离子通道亚型Nav1.8离子通道活性具有明显的抑制、阻断作用，可作为Nav1.8专一性抑制剂，可用以制备治疗由Nav1.8介导的肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏

【技术实现步骤摘要】
一种苄胺或苄醇衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种用作电压门控钠离子通道亚型 Nav1.8专一性抑制剂的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]随着全球老龄化社会的到来，慢性疼痛疾病影响的范围已逐渐扩大，全球有三 分之一以上的人患有慢性疼痛，我国关节炎患者数量高达1.2亿；同时，我国至少 还有八九千万神经病理性慢疼痛患者，而且呈增长态势；另外，癌症最终也将成为 一种慢性病，癌痛将长期伴随着患者，据报道，中国半数以上的癌症患者并未接受 过癌痛治疗。疼痛本是动物或人体自我保护的一种机制，然而许多持续疼痛却超出 了其有用性，给患者身体或身心健康带来的极大的痛苦，疼痛治疗是改善症患者生 活质量的重要因素，市场前景也十分巨大。
[0003]2005年，全球止痛剂市场总量达800亿美元以上，处方药品销售额约为200亿 美元。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的统计估算， 美国有多达2500万人每天在于疼痛作斗争，其中有2300万的成年人患有严重的疼 痛。国内方面，随着我国制造业大国地位的不断提升，产业工人数量急剧膨胀，长 期的劳作容易导致各种机体劳损和关节疼痛，该群体已成为疼痛药物消费的另一个 大群体。资料显示：我国非处方药市场上止痛药增长迅速，其销售额仅次于感冒药， 约占20％的比例。
[0004]但是，阿片类止痛药物的滥用给社会造成了惊人的影响，据WHO估计，全球 每年有6.9万人死于阿片类药物过量，1500万人依赖阿片类药物(即阿片类药物成 瘾)，开发新的安全有效的止痛药物的重要性不言而喻。
[0005]电压门控性钠离子通道(Nav)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生 和传导的重要环节，而神经元兴奋性增高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发 展的重要机制。因此，电压门控性钠离子通道在疼痛传导通路特别是在外周感觉神 经元中的作用一直是疼痛研究的热点。
[0006]人类钠离子通道有9种，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9 是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，其中，Nav1.8是参与慢性疼痛、 心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。 Nav1.8主要表达在小直径痛觉感受神经元，参与感觉神经元的动作电位和节律放 电。Nav1.8受炎症性介质的调控，同时在坐骨神经损伤模型中上调表达，Nav1.8 的基因敲除和沉默研究表明，其参与神经性和炎症性疼痛的调节。由于Nav1.8主 要局限于感受疼痛的神经元，故选择性Nav1.8阻断剂不大可能诱导非选择性Nav 阻断剂所常见的不良反应。因此，针对Nav1.8疼痛靶点进行专一性抑制剂筛选的 研究已成为疼痛领域的热点，但是，已知的Nav抑制剂主要存在治疗窗带较差等缺 点，这可能是由于其缺乏亚型选择性而导致。
[0007]目前已知的Nav1.8抑制剂有PF
‑
01247324，A803467，PF
‑
06305591以及VX150 等。其中，前三个化合物都因为选择性不够好，药代数据差，生物利用的低等问题 终止于临床
对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或 盐：
[0020][0021]本专利技术还提供了具有式III或III
’
所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、 溶剂化物或盐：
[0022][0023]A1选自CR1或N；A2选自NR
10
R
11
或OR
12
；
[0024]R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的 环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、羧基、 酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基；
[0025]R6、R7、R8、R9分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的 烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、 取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰 基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代 的炔基；其中，取代基选自氘、卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环 烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基。
[0026]进一步地，n选自0、1、2。
[0027]进一步地，m选自0、1、2。
[0028]进一步地，z选自0、1、2、3。
[0029]其中，n、m、z三者的数值可以随意组合。
[0030]R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的 环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的酰胺 基、酯基、酰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基；其中， 取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6 元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺 基；
[0031]其中，R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1～C6烷基、取 代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～6 元杂环烷基、取代或非取代的酰胺基、酯基、酰基；其中，取代基选自卤素、羟基、 氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、 酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰
胺基；
[0032]进一步地，R1选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的 2～4元杂烷基；其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基、2～4元杂烷基、 酰基。
[0033]进一步地，R1选自氢、卤素。
[0034]更进一步地，R1选H，F。
[0035]一方面，n为1或2，每一个R2独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷 基、取代或非取代的环丙基。
[0036]进一步地，每一个R2独立选自氢、卤素、三氟甲基、取代或非取代的环丙基； 当n为1时，R2不为H；n为2时，两个R2不同时为H。
[0037]一专利技术，m为2或3，每一个R3分别独立选自卤素、取代或非取代的烷基、取 代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基，其中， 取代基选自氘、C1～C6烷基、2～7元杂烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、 羟基、酰胺基；每个R3不同。
[0038]进一步地，每一个R3分别独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～C6烷基、取 代或非取代C1～C6烷氧基，其中，取代基选自氘、卤素、C1～C6烷基、2～7元杂烷 基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：A1、A3分别独立选自CR1或N；A2选自NR
10
R
11
或OR
12
；R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的酰胺基、酯基、酰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基；R
10
、R
11
、R
12
分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基；或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～10元环烷基、＝O，或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～10元杂环烷基，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的3～10元杂环烷基，或R5与R
12
及其相连的原子组成取代或非取代的3～10元杂环烷基；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R
10
、R
11
、R5与R
11
及其相连的原子组成的杂环烷基中的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基；z选自0、1、2、3、4、5，n选自0、1、2、3、4，m选自0、1、2、3、4、5；进一步地，n选自0、1、2，m选自0、1、2；进一步地，z选自0、1、2、3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式II或II
’
所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，具有式III或III
’
所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
A1选自CR1或N；A2选自NR
10
R
11
或OR
12
；R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基；R6、R7、R8、R9分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基；其中，取代基选自氘、卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的酰胺基、酯基、酰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基，或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基，或R4与R5及其相连的原子组成＝O，或R5与R
12
及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基；其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基；R4、R5至少有一个为H；进一步地，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的酰胺基，或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基、＝O，或R4与R5及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；R4、R5至少有一个为H。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的酰胺基，或R4与R5及其相连的原子组成＝O，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元杂环烷基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、酰基、羧基、酰胺基；进一步地，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或
非取代的2～4元杂烷基、取代或非取代的5元杂环烷基、取代或非取代的酰胺基，或R4与R5及其相连的原子组成＝O，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的5元或6元杂环烷基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元烷氧基、3～6元杂环烷基、酰基、羧基、酰胺基；R4、R5至少有一个为H。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的2～4元氧杂烷基、取代或非取代的酰胺基、或R4与R5及其相连的原子组成＝O，或R5与R
11
及其相连的原子组成取代或非取代的其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基、2～4元烷氧基、羧基、酰胺基；R4、R5至少有一个为H；进一步地，R4、R5每次出现时独立地选自氢、卤素、甲基、每次出现时独立地选自氢、卤素、甲基、每次出现时独立地选自氢、卤素、甲基、或R4与R5及其相连的原子组成＝O，或R5与R
11
及其相连的原子组成其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基、2～4元烷氧基、3～6元杂环烷基、酰基、羧基、酰胺基；进一步地，R4、R5每次出现时独立地选自氢、甲基、每次出现时独立地选自氢、甲基、每次出现时独立地选自氢、甲基、或R4与R5及其相连的原子组成＝O；，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基、2～4元烷氧基、酰基、酰胺基；R4、R5至少有一个为H；进一步地，R4、R5每次出现时独立地选自氢、甲基、每次出现时独立地选自氢、甲基、或R4与R5及其相连的原子组成＝O；R4、R5至少有一个为H。7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于，当A2选自NR
10
R
11
时，z选自1、2、3，优选1或2；当A2选自OR
12
时，z选自0、1、2、3，优选0。
8.根据权利要求3～7任一项所述的化合物，其特征在于，R
10
、R
11
、R
12
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基；或R
11
与R5及其相连的原子组成环取代或非取代的杂环烷基，从其引用的权利要求中的限定范围。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R
10
、R
11
、R
12
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、酯基、酰基、酰胺基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；或R
11
与R5及其相连的原子组成环取代或非取代的杂环烷基，从其引用的权利要求中的限定范围。10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R
10
、R
11
、R
12
独立地选自氢、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的2～4元杂烷基、酰基、酰胺基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、氰基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；或R
11
与R5及其相连的原子组成环取代或非取代的杂环烷基，从其引用的权利要求中的限定范围；进一步地，R
10
、R
11
...

【专利技术属性】
技术研发人员：任俊峰，刘冠锋，吴鲜才，杜楠，李彭武，杨小鋆，周青松，原晨光，李英富，
申请(专利权)人：深圳海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：