可用作药物的具有至少一个羧基、磺基或酰胺基的2,5-或2,6-二取代的氢醌衍生物制造技术

本发明专利技术提供了新的式(I)的氢醌衍生物、制备方法以及治疗和/或预防例如自身免疫、免疫、风湿病、血管病症、眼科病症、纤维化病症、代谢和胃肠病症、神经炎性和神经退行性疾病、肿瘤和癌症相关病症、激素相关疾病和由病毒和细菌感染性疾病引起的免疫病症及其并发症的药物组合物和方法，其中R1为COOR4、(CH2)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作药物的具有至少一个羧基、磺基或酰胺基的2,5
‑
或2,6
‑
二取代的氢醌衍生物


[0001]本专利技术总体上涉及新的氢醌衍生物、其制备以及通过将这样的化合物给予需要其的温血动物来治疗病症的方法。本专利技术还涉及可用于预防和/或治疗自身免疫、免疫、风湿病、血管病症、眼科病症、纤维化病症、代谢和胃肠病症、神经炎性和神经退行性疾病、肿瘤和癌症相关病症、激素相关疾病和由病毒和细菌感染性疾病引起的免疫病症及其并发症的化合物。

技术介绍

[0002]一些基于氢醌的衍生物，例如2,5
‑
二羟基苯磺酸衍生物，特别是羟苯磺酸钙、酚磺乙胺钙和2,5
‑
二羟对苯二磺酸钙(calcium persilate)，是本领域已知的单独或与其他药剂联合治疗男性性功能障碍和其他内皮源性血管病症的活性剂。例如，美国专利号6,147,112记载了使用2,5
‑
二羟基苯磺酸衍生物，优选羟苯磺酸钙、酚磺乙胺钙和二羟对苯二磺酸钙的方法。化学名称为2,5
‑
二羟基苯磺酸钙盐的羟苯磺酸钙或氢醌磺酸钙正在以Dexium(Delalande)和Doxium(Carrion)的名称出售，其制备方法记载于美国专利号3,509,207中。
[0003]有许多含有苯酚或儿茶酚基团的药物，其口服给药后在吸收过程中会在羟基处发生过早代谢。以前保护羟基的努力通常是不成功的，因为所用的保护基团太不稳定(O
═
COR或O
═
CR)或太稳定(CH3)。因此，本专利技术的目的是提供新的氢醌衍生物、其药学上可接受的盐和制剂。这些新的氢醌衍生物具有特别有效的抗纤维化、抗炎和抗血管生成特性。
[0004]国际公开WO2018160618A1公开了某些取代的氢醌、1,4
‑
醌、儿茶酚、1,2
‑
醌、蒽醌和蒽氢醌，其在新兴技术中，例如在介导燃料电池或有机介质液流电池中用作氧化还原介质。
[0005]Richter等人在Synthesis,1976,1976(3),192
‑
194中公开了双
‑
N
‑
芳基氨基甲酸酯和2,5
‑
二羟基
‑
3,6
‑
双[N
‑
芳基甲酰胺基]‑
1,4
‑
苯醌及其由2,5
‑
二羟基
‑
1,4
‑
苯醌和异氰酸芳酯制备的方法。
[0006]日本公开JP 51026839A公开了苯甲酰苯胺I(R＝H、OH)具有抗结核、镇痛、抗炎和排尿酸的活性：
[0007][0008]美国授权专利US 3,973,038还公开了具有以下通式的苯甲酰苯胺化合物；
[0009][0010]其中(R1＝OH、酰氧基；R2＝H、OH、低级烷基、卤素、酰氧基；R3＝Cl、Br、低级烷基；R4＝OH、NH2、低级烷氧基、酰氧基；R5＝H、卤素、CO2H、低级烷基、酰氧基)具有体内酶抑制特性，特别是组胺脱乙酰酶和黄嘌呤氧化酶。
[0011]然而，现有技术文献均未公开本专利技术的新型氢醌衍生化合物，其特别用于预防和/或治疗多种疾病，包括自身免疫、免疫、风湿病、血管病症、眼科病症、纤维化病症、代谢和胃肠病症、神经炎性和神经退行性疾病、肿瘤和癌症相关病症、激素相关疾病和由病毒和细菌感染性疾病引起的免疫疾病及其并发症。
[0012]本专利技术还涉及代谢病症如糖尿病和肥胖症的治疗、预防和减轻。随着餐后血糖水平的升高，胰岛素被分泌并刺激外周组织(骨骼肌和脂肪)的细胞主动从血液中摄取葡萄糖作为能量来源。由于错误的胰岛素分泌或作用导致的葡萄糖稳态丧失通常会导致代谢病症，如糖尿病，这可能由肥胖共同引发或进一步恶化。因为这些疾病通常是致命的，所以需要采取策略恢复血流中足够的葡萄糖清除率。随着工业化国家人口的老龄化和久坐不动的生活方式变得越来越普遍，代谢病症，特别是葡萄糖和脂质调节性病症变得越来越普遍。此类病症通常相互关联，并且通常是彼此的预测因素或结果。
[0013]例如，糖尿病是由胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌胰岛素缺陷共同引起的。胰岛素抵抗个体通常有腹部肥胖、血脂异常、高血压、葡萄糖耐受不良和血栓前状态(代谢综合征)。相应地，肥胖个体整体上获得胰岛素抵抗的风险更高。因此，代谢途径的破坏可引发大量病症，如高脂血症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖症、代谢综合征和高血压，而这些病症又可引发进一步的代谢功能障碍，从而导致全身性问题，并使个体面临额外并发症和过早发病的风险。葡萄糖和脂质水平部分受肝脏调节，肝脏在葡萄糖、蛋白质和脂质的合成、储存、分泌、转化和分解中发挥作用。疾病或外伤会大大降低肝脏进行这些正常活动的能力。因此，肝功能障碍的大多数临床表现源于细胞损伤和正常肝功能损害。肝功能障碍可由遗传疾病、炎性病症、毒素(如药物和酒精)、免疫病症、血管病症或代谢疾病引起。无论是何种原因造成的，肝损伤都可对代谢过程的功能以及血糖和血脂水平的调节产生全身性影响，加剧慢性疾病状态，并导致进一步疾病和发病的风险增加。血糖水平的升高和降低都会引发旨在恢复葡萄糖稳态的激素反应。低血糖会触发胰腺a细胞释放胰高血糖素。高血糖会触发胰腺b细胞释放胰岛素。垂体释放的ACTH和生长激素通过抑制肝外组织摄取来增加血糖。糖皮质激素还通过抑制葡萄糖摄取来增加血糖水平。皮质醇是肾上腺皮质释放的主要糖皮质激素，响应于循环ACTH的增加而分泌。肾上腺髓质激素肾上腺素通过响应应激刺激激活糖原分解来刺激葡萄糖的产生。影响葡萄糖和脂质代谢的代谢病症如高脂血症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、葡萄糖耐受不良、代谢综合征和高血压会导致包括心血管疾病和过早发病的慢性疾病的长期健康后果。此类代谢和心血管病症可能相互关联、加重或触发，并产生难以中断的反馈机制。目前代谢和心血管病症的药物治疗包括降脂药物、降糖药物、抗高血压药物、饮食和运动的联合治疗。然而，复杂的治疗方案可能会导致副作用增加、药物间相互作用、依从性失败和用药错误增加等多重用药问题。因此，在
本领域中存在迫切的、未满足的需求，即鉴定新的化合物、制剂和方法以安全有效地治疗代谢和心血管病症以及与代谢病症相关的疾病。
[0014]代谢疾病的实例包括但不限于疼痛、伤口愈合、发热、神经炎性和神经退行性疾病、炎症、产热、恒温、甘油三酯分解、糖酵解、克雷布斯循环、发酵、光合作用、代谢率、生物和非生物应激、分泌物、氧化应激、应激、肿瘤生长、皮肤疾病、心血管疾病、神经炎性和神经退行性疾病、精神和行为病症。此类过程或情况可发生在细胞、细胞群或整个生物体中。
[0015]分子医学的最新进展使肿瘤疾病的诊断和治疗有了一定的改善。尽管取得了部分成功，但这些病状仍然是相当大的挑战。对于某些类型的癌症，当前的治疗在某些情况下因多种原因而导致失败。一方面是肿瘤细胞固有的抗性、肿瘤细胞不断突变和逃避治疗的能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的取代的氢醌：其中：R
a
、R
b
＝H、C1‑4酰基、芳基C1‑4烷基、C6‑
C
10
芳基CO、HOOC(CH2)
n
CO、C1‑
C7烷基NHCO、膦酰基、膦酰基氧基甲基、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基或C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基；R1＝COOR4、(CH2)
n
COOR4、SO3H、(CH2)
n
SO3H或CONH
‑
R
10
；R2和R3是H或R5，条件是当R2和R3之一是R5时，另一个是H，当R2和R3之一是H时，另一个是R5；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R5＝R6、R7或R8；R6＝CONH
‑
R9、CONHCOR9、CONH(CH2)
n
‑
R9、CONHCH(COOR4)(CH2)
k
R9，其中k＝0
‑
4；R7＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的苯并杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、SO3H、(CH2)
n
SO3H、OR4、唑[5元含N杂环]或氟；R8＝(CH2)
m
X(CH2)
p
R9；X＝O、S、SO2、NH、NAc或N(CH2)
q
R9；R9＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的芳基、杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、(CH2)
n
SO3H、OR4、SO3H、唑[5元含N杂环]、氟、C＝O或NHCO
‑
R
10
；R
10
＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的芳基、杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、(CH2)
n
SO3H、OR4、SO3H、唑[5元含N杂环]或氟；其中R9和R
10
的芳基是含有6至14个碳原子的芳族基团，选自苯基、萘基、联苯基；R9和R
10
的杂芳基是含有1至14个碳原子和一个或多个氮的芳族基团；和n、m、p和q独立地为1
‑
4。2.式(I)的化合物：
其中：R
a
、R
b
＝H、C1‑4酰基、芳基C1‑4烷基、C6‑
C
10
芳基CO、HOOC(CH2)
n
CO、C1‑
C7烷基NHCO、膦酰基、膦酰基氧基甲基，C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基或C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基；R1＝COOR4、(CH2)
n
COOR4、SO3H、(CH2)
n
SO3H或CONH
‑
R
10
；R2和R3是H或R5，条件是当R2和R3之一是R5时，另一个是H，当R2和R3之一是H时，另一个是R5；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R5＝R6或R7；R6＝CONH
‑
R9、CONHCOR9、CONH(CH2)
n
‑
R9或CONHCH(COOR4)(CH2)
k
R9，其中k＝0
‑
4；R7＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的苯并杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、SO3H、(CH2)
n
SO3H、OR4、唑[5元含N杂环]或氟；R9＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的芳基、杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、(CH2)
n
SO3H、OR4、SO3H、唑[5元含N杂环]、氟、C＝O或NHCO
‑
R
10
；R
10
＝被至少一个或多个选自以下的基团取代的芳基、杂芳基：COOR4、(CH2)
n
COOR4、(CH2)
n
SO3H、OR4、SO3H、唑[5元含N杂环]或氟；其中R9和R
10
的芳基是含有6至14个碳原子的芳族基团，选自苯基、萘基、联苯基；R9和R
10
的杂芳基是含有1至14个碳原子和一个或多个氮的芳族基团；和n独立地为1
‑
4。3.根据权利要求2所述的化合物，其中：(A)R
a
、R
b
＝H、C1‑4酰基、芳基C1‑4烷基、C6‑
C
10
芳基CO、HOOC(CH2)
n
CO、C1‑
C7烷基NHCO、膦酰基、膦酰基氧基甲基、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基或C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基；R1＝COOR4；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R2＝H；R3＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；
或者(B)R
a
、R
b
＝H、C1‑4酰基、芳基C1‑4烷基、C6‑
C
10
芳基CO、HOOC(CH2)
n
CO、C1‑
C7烷基NHCO、膦酰基、膦酰基氧基甲基、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基或C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基；R1＝COOR4；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R3＝H；R2＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；或者其中所述化合物选自：4
‑
(2
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；4
‑
(3
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(3
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；4
‑
(4
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(4
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；4
‑
(3
‑
羧基
‑4‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(4
‑
羧基
‑3‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(2
‑
羧基
‑4‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑4‑
羧基苯甲酰基氨基)苯甲酸；3
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；4
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；
3
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；5
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(4
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(3
‑
(1
‑
羟基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)苯基氨基羰基)苯甲酸；4
‑
(2
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；4
‑
(2
‑
(乙氧基羰基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二乙酰氧基苯甲酸乙酯；4
‑
(2
‑
(乙氧基羰基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸乙酯；4
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二乙酰氧基苯甲酸乙酯；4
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸乙酯；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(4
‑
羟基
‑3‑
(甲氧基羰基)苯基氨基羰基)苯甲酸乙酯；3,5
‑
双(2,5
‑
二乙酰氧基
‑4‑
乙氧基羰基苯甲酰基氨基)苯甲酸乙酯；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑4‑
乙氧基羰基苯甲酰基氨基)苯甲酸乙酯；3
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸乙酯；4
‑
(4
‑
乙氧基羰基
‑
2,5
‑
二羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸乙酯；3
‑
(2
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；3
‑
(3
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(3
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；3
‑
(4
‑
羧基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(4
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯甲酸；3
‑
(3
‑
羧基
‑4‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(4
‑
羧基
‑3‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(2
‑
羧基
‑4‑
羟基苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑3‑
羧基苯甲酰基氨基)苯甲酸；3
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；4
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；
2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；3
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸5
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(3
‑
羧基
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(4
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(3
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(3
‑
(1
‑
羟基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)苯基氨基羰基)苯甲酸；3
‑
(2
‑
(羧基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸；3
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸乙酯；和3
‑
(2
‑
(乙氧基羰基甲基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酸乙酯。4.根据权利要求2所述的化合物，其中：(A)R
a
、R
b
＝H；R1＝SO3H；R2＝H；R3＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；或者(B)R
a
、R
b
＝H；R1＝SO3H；R3＝H；R2＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；或者其中所述化合物选自：2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑4‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；
5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)
‑5‑
羟基苯甲酸；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；(4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸；2,5
‑
二羟基
‑3‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯磺酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑5‑
羟基苯甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑5‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
磺基苯甲酰胺基)苯甲酸3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；
4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；5
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；(4
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(3
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；和(2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
磺基苯甲酰胺基)苯基)乙酸。5.根据权利要求2所述的化合物，其中：(A)R
a
、R
b
＝H；R1＝(CH2)
n
COOR4；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R2＝H或R5，R3＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；或者(B)R
a
、R
b
＝H；R1＝(CH2)
n
COOR4；R4＝H、C1‑4烷基、芳基C1‑4烷基、官能化的C1‑
C6烷基包括吗啉代
‑
C1‑
C6烷基、吡咯烷基
‑
C1‑
C6烷基、N
‑
甲基哌嗪基
‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基包括o
‑
甲氧基苯基(愈创木酚酯)、C1‑
C6酰氧基甲基、C1‑
C6酰氧基
‑1‑
乙基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基甲基、C1‑
C6烷氧基羰基氧基
‑1‑
乙基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基；R3＝H；R2＝R5；和R5＝R6＝CONH
‑
R9；或者其中所述化合物选自：2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯基)乙酸；(2,5
‑
二羟基
‑4‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；3
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；(2,5
‑
二羟基
‑4‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；2
‑
(2,5
‑
二羟基
‑4‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；5
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
羟基苯甲酸；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑4‑
羧基甲基苯甲酰基氨基)苯甲酸3
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；3
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；5
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；(4
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(3
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(2
‑
(4
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；2
‑
(4
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯；(4
‑
(2
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)苯基氨基羰基)
‑
2,5
‑
二羟基苯基)乙酸乙酯；5
‑
(4
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸二乙酯；3,5
‑
双(4
‑
(乙氧基羰基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；(2,5
‑
二羟基
‑3‑
(2
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；3
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；
(2,5
‑
二羟基
‑3‑
(3
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯甲酸；(2,5
‑
二羟基
‑3‑
(4
‑
磺基苯基氨基羰基)苯基)乙酸；5
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
羟基苯甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
羟基苯甲酸；3,5
‑
双(2,5
‑
二羟基
‑3‑
羧基甲基苯甲酰基氨基)苯甲酸3
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)对苯二甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)邻苯二甲酸；5
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)间苯二甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；6
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；6
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑5‑
氟烟酸；6
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
2,5
‑
二甲酸；2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶
‑
3,5
‑
二甲酸；3
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)异烟酸；5
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；5
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；3
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；5
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)
‑2‑
氟异烟酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)烟酸；4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)吡啶甲酸；(4
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；(3
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑
二羟基苯甲酰胺基)苯基)乙酸；和(2
‑
(3
‑
(羧基甲基)
‑
2,5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：OM药物公司，
类型：发明
国别省市：