一种具有还原响应性的海藻酸盐制造技术

本发明专利技术公开了一种具有还原响应性的海藻酸盐

【技术实现步骤摘要】
一种具有还原响应性的海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物基抗肿瘤靶向药物胶束的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤靶向药物制剂领域，特别是涉及一种具有还原响应性的海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物基抗肿瘤靶向药物胶束的制备方法
。

技术介绍

[0002]临床上很多常用药物水溶性差，极大地影响其吸收和生物利用度
。
两亲性聚合物通过自组装形成的核
‑
壳型纳米粒在改善药物的溶解性方面体现出了独特的优势，其疏水内核能够增溶疏水性药物，亲水外壳赋予纳米粒“隐形”特性，减少与内源性物质
(
如蛋白质和酶
)
之间的非特异性相互作用，从而降低被免疫系统识别和清除的可能，延长其在血液中的循环时间
。
海藻酸盐作为一种天然的海洋多糖，具有来源丰富
、
成本低
、
无毒
、
生物相容性好
、
可降解
、
无免疫原性和易于交联等重要优点而被广泛应用于药物载体材料的研究中
。
但迄今为止，基于海藻酸盐构建两亲性自组装胶束方面的研究依然有限
。
[0003]纳米载体通过改善疏水原料药的水溶性和易降解化合物的稳定性，在优化药物配方
、
提高疗效以及减少与常规药物相关的副作用方面显示出了值得称赞的潜力，在药物递送领域引起了研究者们的高度关注
。
>纳米药物载体的巨大潜力在于促进药物在组织中的保留，保护药物不被酶降解，增强细胞的摄取以及高度的靶向性传递
。
在过去的几十年里，美国食品和药物管理局
(US FDA)
批准了约
100
种基于纳米载体的产品用于商业化
。
随着现有商用纳米药物市场渗透率的增加，预计获得批准或进入临床试验的纳米载体会越来越多
。
如基于纳米技术的脂质纳米粒的最新应用可用于
mRNA
疫苗的传递用于抗
SARS
‑
CoV
‑
19。
[0004]聚合物胶束
(Polymeric micelles)
是由两亲性聚合物在溶液中自发形成的一种核
‑
壳型纳米粒，可以有效增溶水溶性差的药物，延长其在体内的循环时间，增加药物的生物利用度
。
一些水溶性较差的药物，如紫杉醇
(PTX)、
吲哚美辛
(INDO)、
两性霉素
B(AmpB)、
阿霉素
(DOX)
和双氢睾酮
(DHT)
已被开发为可注射的聚合物胶束配方
。
同时，聚合物胶束还具有良好的生物稳定性
、
生物相容性和较低的免疫原性等优点，已成为临床上一种有效的药物递送系统应用于各种疾病的治疗
。
目前以聚合物胶束作为药物载体上市的制剂有
(Paclitaxel,2007
年
)
和
M(Docetaxel,2012
年
)
等
。
从各类纳米载体相关文献的占比来看，聚合物胶束在药物递送领域的应用吸引了国内外研究学者的广泛关注
。
[0005]近几十年来，聚合物胶束作为靶向肿瘤的纳米载体被广泛应用，它可以包裹抗癌药物来提高其水溶性和生物利用度，并通过
EPR
效应被动靶向进入肿瘤组织，可减小药物对正常组织器官的毒副作用，并提高其在肿瘤部位的富集，从而增强载荷药物的抗癌作用
。
理想的抗肿瘤药物递送载体应该在正常生理环境下结构保持稳定，而当到达病灶部位能快速释放药物，达到高效治疗癌症的目的
。
[0006]二硫键
(
‑
S
‑
S
‑
)
在生物医学领域具有重要的生物学价值
。
在还原条件下，二硫键通过巯基
‑
二硫键交换反应发生裂解生成硫醇
。
据大量文献报道，肿瘤组织与正常生理组织中
的微环境有着明显的差异
。
在生理体液如血液和正常细胞外基质中还原物质
GSH
的浓度约为2～
20
μ
M
，肿瘤组织处的浓度大约是正常组织处的四倍，而肿瘤细胞内的
GSH
浓度则高达约
0.5
～
10mM
左右
。
这种显著的还原性浓度差异为结构中含二硫键的聚合物胶束在肿瘤细胞内快速释药提供了机会
。
[0007]环氧合酶
‑
2(COX
‑
2)
在各种肿瘤中过表达，并催化分泌过量的前列腺素
E2
，过量的前列腺素
E2
可诱导各种肿瘤的增殖和侵袭，导致患者生存率不足
。
因此，布洛芬和萘普生等非甾体抗炎药
(NSAIDs)
在化疗中被用作抗癌辅助剂，可以有效减少局部炎症并抑制与
COX
‑2相关的转移癌
。
然而，大多数
NSAIDs
水溶性较差，限制了其在抗癌治疗中的进一步应用
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种具有还原响应性的海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物基抗肿瘤靶向药物胶束的制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，通过构建的海藻酸钠衍生物自组装胶束，成功获取一种抗肿瘤药物载体，该载体可以通过使用具有良好生物相容性的海藻酸衍生物的还原响应性对靶位点作出反应，从而为开发创新型抗肿瘤靶向给药系统提供技术支持
。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0010]本专利技术提供一种海藻酸钠
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的制备方法，其包括将布洛芬通过含二硫键的胱胺连接在海藻酸钠分子链上，合成海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的步骤
。
[0011]优选的是，所述海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的合成方法包括以下步骤：
[0012]对海藻酸钠进行降解；
[0013]对降解后的海藻酸钠进行羧基活化后，再与胱胺二盐酸盐混合反应，得到海藻酸钠
‑
胱胺；
[0014]将羧基活化后的布洛芬与所述海藻酸钠
‑
胱胺反应，得到海藻酸钠
‑
SS
‑
布洛芬衍生物；
[0015]优选的是，所述海藻酸钠的降解方法为：将海藻酸钠与
FeSO4·...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种海藻酸钠
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的制备方法，其特征在于，其包括将布洛芬通过含二硫键的胱胺连接在海藻酸钠分子链上，合成海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的步骤
。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸盐
‑
SS
‑
布洛芬衍生物的合成方法包括以下步骤：对海藻酸钠进行降解；对降解后的海藻酸钠进行羧基活化后，再与胱胺二盐酸盐混合反应，得到海藻酸钠
‑
胱胺；将羧基活化后的布洛芬与所述海藻酸钠
‑
胱胺反应，得到海藻酸钠
‑
SS
‑
布洛芬衍生物
。3.
如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠的降解方法为：将海藻酸钠与
FeSO4·
7H2O
分别溶解后混合避光反应，之后再加入双氧水继续反应，得到所述降解后的海藻酸钠；其中，所述海藻酸钠和所述
FeSO4·
7H2O
的质量体积比为
4g:(2
‑
3)mL
，所述
FeSO4·
7H2O
和所述双氧水的体积比为
(10
‑
15):3。4.
如利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降解后的海藻酸钠进行羧基活化的方法包括以下步骤：将所述降解后的海藻酸钠
、
碳酰二亚胺盐酸盐和
N
‑
羟基硫代琥珀酰亚胺混合后，在室温搅拌反应，以对所述降解后的海藻酸钠进行羧基活化；其中，所述降解后的海藻酸钠
、
所述碳酰二亚胺盐酸盐和所述
N
‑
羟基硫代琥珀酰亚胺的摩尔比为
(1:2:2)
‑
(1:4:4)。5.
如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降解后的海藻酸钠与所述胱胺二盐酸盐的摩尔比为
(1:1)
‑
(1:3)
；所述混合反应的条件为室温搅拌反应
24h。6.
如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化的布洛芬的方法包括以下步骤：将布洛芬
、
碳酰二...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈秀琼，颜慧琼，林强，王洪财，步亚楠，吴婷，
申请(专利权)人：海南师范大学，
类型：发明
国别省市：