一种骨靶向纳米胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种骨靶向聚合物纳米胶束及其制备方法和应用，骨靶向聚合物纳米胶束为柠檬酸修饰的PEOz纳米胶束，粒径大小为100

【技术实现步骤摘要】
一种骨靶向纳米胶束及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于靶向药品制备
，具体涉及一种骨靶向纳米胶束及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]如今随着人口老龄化的加剧，由此伴随着发生的各种骨代谢疾病也高频发生。骨质疏松症在老年群体中的发生率相当高。目前临床治疗骨质疏松主要以药物为主，单纯给药会引起药物的全身副作用。为了减少副作用，提高治疗效果，新型骨疾病治疗药物的研究与开发，尤其是提高治疗骨代谢疾病药物疗效的研究，成为社会和学术领域的迫切需要。通过给聚合物胶束修饰骨靶向分子，通过骨靶向胶束实现药物的骨靶向递送是治疗骨代谢相关疾病具有潜力的办法。
[0003]骨靶向的概念是由Pierce等在1986年提出的，即化合物分子能够与羟基磷灰石发生特异性结合，从而达到靶向骨组织的目的。Pierce提出了骨靶向概念以后，越来越多的学者投入到了骨靶向药物的研究，发现许多骨靶向分子，如双磷酸类、分子杂环类、聚丙二酸酯类、小肽类等，将他们直接与药物结合或修饰在其他纳米载体上以期实现药物的骨靶向递送。但是现有的骨靶向载体普遍存在着生物相容性较差，骨靶向分子副作用及载体药物释放等问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术是为了解决现有骨靶向载体生物相容性差、骨靶向分子副作用大及载体药物释放的问题，提供了一种骨靶向纳米胶束及其制备方法和应用。
[0005]本专利技术采用如下技术方案：一种骨靶向聚合物纳米胶束，所述骨靶向纳米胶束为柠檬酸修饰的PEOz纳米胶束，结构式如下：
[0006]其中n:m为1:1
‑
1:3。
[0007]进一步的，骨靶向聚合物纳米胶束粒径大小为100
‑
120nm，分子量多大。
[0008]进一步的，所述PEOz纳米胶束以聚(2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉)接枝聚已内酯制备得到。
[0009]骨靶向聚合物纳米胶束的制备方法：包括如下步骤：（1）HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末的制备：取无水2
‑
乙基2
‑
恶唑啉（EOz）置于圆底烧瓶中，加入无水乙腈，按照单体与引发剂的比例加入一定量的3
‑
溴
‑
丙酸乙酯与碘化钾，在氮气保护下搅拌、第一次加热回流反应，待反应液冷却至室温后，加入氢氧化钾甲醇溶液终止反应，
第二次加热回流，去除反应液中的有机溶剂，纯化后得到HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末；（2）HOOC
‑
PEOz
‑
PCL的制备：将步骤（1）的HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末与己内酯在140
‑
180℃下聚合反应36
‑
60 h，加入辛酸亚锡为催化剂，HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末、已内酯和辛酸亚锡的质量比为1
‑
3：1：0.01，在冷乙醚中沉淀真空下干燥获得产物HOOC
‑
PEOz
‑
PCL；（3）骨靶向聚合物纳米胶束的制备：在产物HOOC
‑
PEOz
‑
PCL中加入二氯，然后加入4
‑
二甲氨基吡啶DMAP与二环己基碳二亚胺DCC，常温搅拌后加入柠檬酸，搅拌30
‑
60min，常温反应36
‑
60h，反应完成后过滤，滤液旋蒸，溶于乙酸乙酯中后过滤，再次滤液旋蒸，在冷乙醚中沉淀并在真空下干燥获得产物。
[0010]进一步的，所述步骤（1）中单体EOz与3
‑
溴
‑
丙酸乙酯的质量比1～5:1，3
‑
溴
‑
丙酸乙酯与碘化钾的摩尔比为1:0.5～2。
[0011]进一步的，所述步骤（2）中第一次加热回流反应时间为24～48h，温度为80～120℃，第二次加热回流反应时间为12～24h，温度为80～120℃，旋转蒸发温度为40～80℃。
[0012]进一步的，所述步骤（1）中纯化步骤包括：用10～20mL二氯甲烷复溶、过量200～500mL冷乙醚沉淀、抽滤，将抽滤得到的固体溶于水，置于截留分子量为8000～14000的透析袋中，透析时间为2～4天，冷冻干燥1～2天。
[0013]进一步的，所述步骤（2）中冷乙醚的体积为200～500mL，冷冻干燥1～2天。
[0014]进一步的，所述步骤（3）中HOOC
‑
PEOz
‑
PCL、柠檬酸、DMAP和DCC质量比为1
‑
2：1：0.01：0.5。
[0015]进一步的，所述骨靶向聚合物纳米胶束用于负载抗骨质疏松药物雌二醇、淫羊藿苷或槲皮素。
[0016]用于修饰的柠檬酸天然分子CA是细胞代谢中三羧酸循环的重要中间产物，且大部分的柠檬酸盐存在于骨组织中，CA对骨组织具有较高的亲和力。聚合胶束需要具有较高的血液循环稳定性和有效的药物释放到靶点骨环境，骨稳态受到成骨细胞形成和破骨细胞的调节，成熟的破骨细胞粘附在骨表面并分泌大量的H
+
，形成骨的局部微酸性细胞外微环境，骨组织的酸性环境能够作为触发器使聚合物胶束快速释放药物。本专利技术中经过修饰后的骨靶向聚合物纳米胶束对pH值敏感，能够实现作为载体的药物的快速释放。
[0017]本专利技术具有如下优点：（1）本专利技术采用柠檬酸CA修饰PEOz纳米胶束得到CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束，安全无毒，CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束作为给药载体能够显著提高给药载体的骨靶向性。
[0018]（2）CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束能够作为载体实现抗骨质疏松药物的负载，形成的载药系统能够在骨酸性条件下实现药物的快速释放。
附图说明
[0019]图1为本专利技术CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束的H核磁图。
[0020]图2为本专利技术CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束的粒径分布图。
[0021]图3为本专利技术CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束的细胞毒性实验结果。
[0022]图4为本专利技术CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束的骨靶向性评价。
具体实施方式
[0023]为了使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体附图对本专利技术的具体实施方式作进一步的说明。
实施例
[0024]一种骨靶向聚合物纳米胶束的制备方法：包括如下步骤：步骤一：HOOC
‑
PEOz
‑
OH的合成以0.5g 3
‑
溴丙酸乙酯0.45g KI 作为引发剂，开环聚合2
‑
乙基2
‑
恶唑啉（本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种骨靶向聚合物纳米胶束，其特征在于：采用柠檬酸修饰PEOz纳米胶束形成CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束，结构式为，其中n:m为1:1
‑
1:3。2.根据权利要求1所述的骨靶向聚合物纳米胶束，其特征在于：所述CA
‑
PEOz聚合物纳米胶束的粒径大小为100
‑
120nm。3.根据权利要求1所述的骨靶向聚合物纳米胶束，其特征在于：所述PEOz纳米胶束是以聚(2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉)接枝聚已内酯制备得到。4.根据权利要求1所述的骨靶向聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末的制备：取无水2
‑
乙基2
‑
恶唑啉（EOz）置于圆底烧瓶中，加入无水乙腈，按照单体与引发剂的比例加入一定量的3
‑
溴
‑
丙酸乙酯与碘化钾，在氮气保护下搅拌、第一次加热回流反应，待反应液冷却至室温后，加入氢氧化钾甲醇溶液终止反应，第二次加热回流，去除反应液中的有机溶剂，纯化后得到HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末；（2）HOOC
‑
PEOz
‑
PCL的制备：将步骤（1）的HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末与己内酯在140
‑
180℃下聚合反应36
‑
60 h，加入辛酸亚锡为催化剂，HOOC
‑
PEOz
‑
OH粉末、已内酯和辛酸亚锡的质量比为1
‑
3：1：0.01，在冷乙醚中沉淀真空下干燥获得产物HOOC
‑
PEOz
‑
PC...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁凤来，陈中华，李霞，郭丹阳，伏一飞，
申请(专利权)人：江南大学附属医院，
类型：发明
国别省市：