兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球及制备方法，可以解决现有技术存在的由于药物的组织选择性低而造成在其他组织的浓度提高从而对机体产生有害的毒副作用、而且药物的治疗效果不好的问题。技术方案是：以头孢噻呋盐酸盐为原料，以明胶为载体，头孢噻呋盐酸盐与明胶的重量比为１︰３～３０。本发明专利技术还提供了肺靶向微球的制备方法。微球载药量及包封率均较高，包封率可达６０％以上；分选后微球的粒径９２％以上都在７～３０μｍ之间，因此达到肺靶向微球对粒径的要求，提高了药物的组织选择性，靶向于肺部，降低药物在其他组织的浓度，降低毒副作用，从而高效的治疗动物的肺部感染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于兽用抗生素制剂
，具体地说，涉及一种头孢噻呋盐酸盐的肺 靶向微球及制备方法。
技术介绍
头孢噻呋又名塞得福(ceftiofur)，是一种头孢类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强， 是美国法玛西亚普强公司创制的第一个动物专用的头孢噻呋类抗生素，自从1988年被FDA 批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性及体内动力学过程，现在国内 外兽医临床上的应用日趋广泛。头孢噻呋为酸碱两性化合物，可与氢氧化钠及盐酸反应生成酸性可溶性盐及碱性 可溶性盐，其钠盐及盐酸盐的干燥粉末很稳定。由于头孢噻呋具有的上述优点，对临床及标 准菌株具有较大的抗菌活性；具有稳定的内酰胺环，不易产生耐药性及交叉耐药性，尤 其可用于易产生耐药性的金黄色葡萄球菌感染，在世界各地广泛应用，被许多专家推荐为 抗菌的首选药物。该药通过作用于转达肽酶而阻断粘肽的合成，粘肽是细菌细胞壁的重要 组成成分，故可使细菌细胞壁缺失而死亡，能够达到快速杀菌的效果。但由于长期广泛的使用，许多病原菌已经对头孢噻呋产生了一定的耐药性，从而 导致药物治疗效果的降低。如在治疗肺部疾病时，要使药物在肺部组织达到有效浓度，势必 要增加药物的剂量，由此容易造成药物在其他组织中残留的提高以及产生一些对机体有害 的毒副作用。肺靶向制剂给药能将治疗药物最大限度的集中于肺部组织，使治疗药物在肺部浓 集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，且治疗效果会明显提高；同时减少药物的用量，可便 于控制给药的速度和方式，还可降低药物的不良反应，达到高效低毒的治疗效果。另外，由 于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降低细菌对药物产生抗药性的可能，从而延长兽 医临床更有效地使用抗菌药的时间。因此如何解决兽用头孢噻呋普通制剂由于药物剂量增加造成药物在其他组织中 残留的提高以及产生对机体有害的毒副作用、而且由于长期的使用，许多细菌对药物产生 抗药性，导致药物治疗效果降低的问题，而提供一种头孢噻呋肺靶向制剂，则是本专利技术的课题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种，可以解决现有 技术存在的由于药物的组织选择性低而造成在其他组织的浓度提高从而对机体产生有害 的毒副作用、而且药物的治疗效果不好的问题。为解决上述技术问题，本专利技术采用下述技术方案予以实现，一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球，所述微球以头孢噻呋盐酸盐为原料，以明胶 为载体，头孢噻呋盐酸盐与明胶的重量比为1 3 30。明胶是一种天然生物大分子材料，在体内具有较好的生物可降解性，且明胶来源广泛，价格较低，因此有实现工业生产的潜力。为了使制备的微球的粒径范围实现肺靶向要求，所述微球的粒径范围为7 30 μ m,达到肺靶向微球对粒径的要求。根据教科书《药剂学》419页，大于7 10 μ m的微球 通常被肺部的最细毛细血管床以机械过滤方式截留，从而达到肺靶向。一种兽用头孢噻呋的肺靶向微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)按照重量比为1 3 30的比例分别称取头孢噻呋盐酸盐与明胶，将明胶在4(T50°C 水中溶胀完全，将头孢噻呋盐酸盐溶解到明胶溶液中，超声使其分散完全； 2)量取一定量液体石蜡于三角烧瓶中，加入乳化剂，置于4(T5(TC水浴中分散完全，上 述头孢噻呋盐酸盐与明胶混合溶液与液体石蜡的体积比为1:5 1:40 ；3)将溶有头孢噻呋盐酸盐的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，70(Tl900rpm转速下， 4(T50°C搅拌乳化l(T20min，后转入冰浴中乳化25 45min ；4)加入体积浓度广7%戊二醛溶液固化0.5 2h ；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应 2(T40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；5)在上述溶液中加入异丙醇，脱水2(T50min，明胶溶液与异丙醇的体积比1:5 1:20; 抽滤后加入丙酮，丙酮与液体石蜡体积比2 :1(Γ6 :10，抽滤，重复数次，直到完全去除液体 石蜡；6)用丙酮分散后用分样筛筛选微球，将下层筛选出的液体抽滤除去丙酮后室温干燥， 即得肺靶向微球。进一步地，上述步骤2)中头孢噻呋盐酸盐与明胶混合溶液(水相)与液体石蜡(油 相)的体积比为优选l:l(Tl:30。进一步地，上述步骤2)中乳化剂采用Span80、Tween80。进一步地，所述明胶浓度范围为59Γ20%。这里的浓度是指明胶的质量与水的体积 之比，即 lg/100ml ；进一步地，所述分样筛的孔径为400目。由于肺靶向微球的粒径范围为7 30 μ m，为了 使制备的微球达到该粒径范围，实现肺靶向的要求，使用孔径为400目(即孔径为37. 5μπι) 的分样筛对微球进行分选。分选后的微球粒径分布较窄，92%以上均在7 30 μ m的区域。本专利技术采用的方法 为乳化法，该方法制备的微球形态规整，成球形，包封率在60%以上，载药量在1.94 17%之 间，药物可以缓慢释放达48h。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和积极效果本专利技术通过采用明胶为载体，包埋头孢噻呋盐酸盐制成头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微 球，微球载药量及包封率均较高，包封率可达60%以上，载药量在1. 94 17%之间；分选后微 球的粒径92%以上都在7 30 μ m之间，因此达到肺靶向微球对粒径的要求，提高了药物的组 织选择性，降低药物在其他组织的浓度，靶向于肺部，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作 用，从而高效的治疗动物的肺部感染。具体实施例方式以下结合实施例子对本专利技术作进一步的详细描述。实施例1一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球的制备方法步骤如下 1)微球的制备准确称量Ig明胶在5ml50°c水中溶胀完全，称取0. 33g头孢噻呋盐酸盐加入到明胶溶液中，使其完全溶解；同时，量取150ml液体石蜡于三角烧瓶中，加入2ml乳化剂SpanSO， 置于50°C水浴中分散完全；将溶有头孢噻呋盐酸盐的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中， 1900rpm，50°C搅拌乳化20min，后转入冰浴中乳化45min ；加入4. 5ml7% (体积比)的戊二醛 溶液固化0. 5h ；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；加入 IOOml异丙醇脱水20min ；抽滤后加入丙酮30ml去除液体石蜡；抽滤后用丙酮再次分散后 用400目分样筛分选微球，抽滤后室温干燥得微球。2)微球外观观察上述方法制备的微球，扫描电镜显示其外观形态较好，并且微球分散性较好，较少粘联。3)微球粒径的测定动态光散射法测定微球的平均粒径为25. 44μπι，而且粒径分布较窄，92%均在7 30μπι范围内。4)载药性能的研究用高效液相测定微球的载药量，样品处理步骤为精确称取5mg微球样品，于离心管 中，加入3ml0. 0211妝2昍04溶液，水浴超声30min，置于摇床中震荡2h，5000rpm离心15min， 取上清液水相滤膜过滤进样检测。根据公式(1)公式(2)计算载药量LE%与包封率EE%。Γ 微球中药物的质量 。,+八^、载顏=载药徽球的顏趙公式⑴包封率公式⑵ 加入药物的质量计算出微球载药量达16. 06%，包封率达64. 25%。药物溶出速率测定用透析法测定微球的体外药物溶出速率，步骤如下分别准确称取10. Omg载药微球， 用ρΗ7. 4的磷酸盐缓冲溶液60ml作为缓冲介质，用37°C恒温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球，其特征在于所述微球以头孢噻呋盐酸盐为原料，以明胶为载体，头孢噻呋盐酸盐与明胶的重量比为１∶３～３０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝智慧，肖希龙，王艳玲，
申请(专利权)人：青岛康地恩药业有限公司，青岛六和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]