一种维生素D3中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种维生素D3中间体及其制备方法和应用，所述维生素D3中间体由以下成分构成：维生素D3、油相溶剂、油相抗氧剂、水相抗氧剂、成膜体系和载体。制备步骤如下：

【技术实现步骤摘要】
一种维生素D3中间体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂技术，具体涉及一种维生素D3中间体的制备方法及其应用，属药品


技术介绍

[0002]维生素D是一种脂溶性维生素，是由人皮下的7
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脱氢胆固醇受紫外线照射后形成的，属于人体内源性物质。维生素D3是维生素D家族中生物代谢率最高的活性形式。维生素D3可参与钙和磷的代谢，帮助并促进人体吸收磷和钙，而磷和钙是造骨的必需原料，因此维生素D3对骨质形成有重要作用，另外对神经也很重要，对免疫细胞的增殖、分化有重要的促进作用，而且对炎症有抑制作用。
[0003]维生素D3化学性质极不稳定，遇高温、光照和空气容易降解，且在药物制剂中的规格极小，通常为ppm级。因此，对于制剂（尤其是碳酸钙/维生素D3组成的复方制剂）来说，其稳定性和含量均匀度技术难度非常大，须将维生素D3制成中间体来满足制剂的稳定性和含量均匀度问题。但国内批准上市的维生素D3中间体仅有进口一家，要取得其授权使用书需缴纳高额授权费用（70~100万美元）；该中间体规格较大，造成制剂处方中维生素D3中间体处方量极小，对于制剂含量均匀度仍存在较大的技术难度；另外，该中间体粒度相对较大，如满足制剂含量均匀度，须对该中间体进行粉碎处理，又会引起制剂的稳定性问题。综上所述，采用国内批准的唯一一家进口维生素D3中间体，不仅造成制剂成本价格非常高，而且制剂的稳定性和含量均匀度存在较大的技术难度。因此，制备规格和粒度适中、稳定可靠、成本大大降低、突破市场垄断的维生素D3中间体是目前国内制药行业亟需解决的问题。
[0004]为了克服上述问题，目前出现了一些相关研究成果。
[0005]如公告号为CN 103463126的专利公开了一种碳酸钙D3咀嚼片制备方法，该方法采用现将维生素D3进行β
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环糊精包衣，再与碳酸钙颗粒混合的颗粒剂常规技术，虽改善了均匀度和稳定性问题，但是由于维生素D3分子中的不饱和键已插入到β
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环糊精的立体结构中生成了包合物，从而限制了维生素D3与钙的接触，降低了人体对钙的吸收利用度。
[0006]如公告号为CN 105535018的专利公开了一种碳酸钙D3颗粒及其制备方法，该方法采用将维生素D3和黄原胶混合，溶于75乙醇水溶液成粘合剂，再与其他原料混合制粒的常规技术，虽改善了制剂含量均匀度问题，但是黄原胶会影响维生素D3的体内吸收，从而降低了人体对钙的吸收利用度；另外，该制备方法为从根本上解决制剂稳定性问题，且采用75%乙醇制备粘合剂，存在极大安全隐患，不适宜商业化大生产。
[0007]如公告号为CN 105193826的专利公开了一种维生素D3预混料的制备方法及其制得的维生素D3预混料，该方法采用现将维生素D3溶于乙醇中，再加入固体吸收料，干燥、整理，虽一定程度上改善了含量均匀度，但为解决稳定性问题，且制备方法中采用乙醇溶液，存在安全隐患，不适合商业化生产。

技术实现思路

[0008]为从根本上彻底解决制剂含量均匀度和稳定性技术难度、突破市场垄断，本专利技术提供了一种维生素D3中间体及其制备方法和应用。本专利技术技术亮点在于以囊材为成膜体系，将维生素D3制备成水包油的乳化液，再采用顶喷工艺，将维生素D3乳液喷洒在载体上，从而制备规格和粒度适中、稳定可靠的维生素D3中间体，且成本远远低于进口的维生素D3中间体。该制备方法不仅彻底解决了国内制药行业亟需问题，还填补了国内维生素D3中间体的空白。
[0009]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0010]一种维生素D3中间体，包括维生素D3、油相溶剂、油相抗氧剂、水相抗氧剂、成膜体系和载体。
[0011]所述的油相溶剂包括中链甘油三酸酯、大豆油、花生油、橄榄油、玉米油中的一种或几种。
[0012]所述的油相抗氧剂为DL
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α
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生育酚。
[0013]所述的水相抗氧剂为维生素C钠。
[0014]所述的成膜体系包括阿拉伯胶、明胶、蔗糖、壳聚糖中的一种或几种。
[0015]所述的载体为甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、玉米淀粉中的一种或几种。
[0016]作为优选，所述的油相溶剂为中链甘油三酸酯。
[0017]作为优选，所述的成膜体系为阿拉伯胶和蔗糖。
[0018]作为优选，所述的载体为甘露醇。
[0019]作为优选，所述的成膜体系阿拉伯胶和蔗糖的质量比为1:1～1:2.5。
[0020]作为更近一步的优选，所述的成膜体系阿拉伯胶和蔗糖的质量比为1:1.5。
[0021]作为优选，所述的维生素D3中间体，由如下重量份的原料制成：维生素D3
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0.0037~0.015份
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中链甘油三酸酯 0.09~0.3份DL
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α
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生育酚 0.0037~0.012份
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阿拉伯胶
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0.5~3.0份蔗糖
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1.1~3.5份
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维生素C钠
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0.02~0.15份水
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2.0~8.5份
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甘露醇
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40~135份
[0022]作为更进一步的优选，所述的维生素D3中间体，由如下重量份的原料制成：维生素D3
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0.005~0.01份
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中链甘油三酸酯
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0.12~0.22份DL
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α
‑
生育酚 0.005~0.01份
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阿拉伯胶
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1.05~1.8份蔗糖
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1.5~2.5份
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维生素C钠
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0.06~0.12份水
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3.5~6份
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甘露醇
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63~108份
[0023]本专利技术中，将DL
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α
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生育酚先溶于中链甘油三酸酯，再加入维生素D3制备油相；将阿拉伯胶在热水中溶解后，在加入蔗糖和维生素C钠，使完全溶解，制备水相；然后高速剪切制备乳液，从而彻底解决了稳定性问题。再采用顶喷技术，与甘露醇制粒，从而稀释了维生素D3规格，彻底解决了制剂含量均匀度技术难度。
[0024]本专利技术提出了一种维生素D3中间体制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤。
[0025]步骤1：称处方量的水于水浴中加热至70℃，设置搅拌速度，缓慢加入处方量的阿拉伯胶，并持续搅拌至完全溶解，然后加入处本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维生素D3中间体，包括维生素D3、油相溶剂、油相抗氧剂、水相抗氧剂、成膜体系和载体。2.根据权利要求1所述的维生素D3中间体，其特征在于，所述的油相溶剂包括中链甘油三酸酯、大豆油、花生油、橄榄油、玉米油中的一种或几种，优选的油相溶剂为中链甘油三酸酯。3.根据权利要求1所述的维生素D3中间体，其特征在于，所述的油相抗氧剂为DL
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α
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生育酚。4.根据权利要求1所述的维生素D3中间体，其特征在于，所述的水相抗氧剂为维生素C钠。5.根据权利要求1所述的维生素D3中间体，其特征在于，所述的成膜体系包括阿拉伯胶、明胶、蔗糖、壳聚糖中的一种或几种，优选的成膜体系为阿拉伯胶和蔗糖，质量比为1:1.44。6.根据权利要求1所述的维生素D3中间体，其特征在于，所述的载体为甘露醇。7.根据权利要求1~6所述的维生素D3中间体，其特征在于，由如下重量份的原料制成：维生素D3
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0.0037~0.015份
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中链甘油三酸酯
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0.09~0.3份DL
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α
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生育酚
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0.0037~0.012份
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阿拉伯胶
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0.5~3.0份蔗糖
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1.1~3.5份
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维生素C钠
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0.02~0.15份水
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2.0~8.5份
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甘露醇
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40~135份。8.根据权利要求7所述的维生素D3中间体，其特征在于，由如下重量份的原料制成：维生素D3
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0.005~0.01份
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中链甘油三酸酯
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0.12~0.22份DL
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α
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生育酚
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0.005~0.01份
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【专利技术属性】
技术研发人员：邵爱霞，吴蕾，李国庆，孟祥娟，夏亚丽，
申请(专利权)人：济南维瑞医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：