双香豆素在制备预防或治疗纤维化疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了双香豆素在制备预防或治疗纤维化疾病的药物中的应用，涉及生物医药技术领域

【技术实现步骤摘要】
双香豆素在制备预防或治疗纤维化疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体而言，涉及双香豆素在制备预防或治疗纤维化疾病的药物中的应用
。

技术介绍

[0002]纤维化
(Fibrosis)
是由各种因素导致的组织损伤后过度的和失控的修复反应
。
细胞分泌过量的细胞外基质蛋白引起器官组织内纤维结缔组织增生，胶原沉积等
。
增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损，但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能，以致引发器官形变及功能下降甚至衰竭
。
器官纤维化是多种急性慢性疾病的共同病理过程，也是类风湿性关节炎
、
系统性红斑狼疮
、
骨髓纤维变性
、
硬皮病
、
慢性抑制排斥等慢性自身免疫性疾病的主要病理变化
。
肺
、
肝
、
肾
、
心等实质脏器纤维化导致的脏器功能衰竭是患者致残
、
死亡的重要原因
。
[0003]临床上对纤维化疾病的治疗方案和手段主要基于免疫反应
、
炎症反应在纤维化过程中的作用，联合使用抗炎药物
、
免疫抑制药物，以延缓纤维化进程
。
然而，这些治疗因其疗效的不确定性以及不良反应多而未能广泛应用
。
器官移植虽然是纤维化末期唯一有效的治疗手段，但它同样面临器官供体缺乏
、
手术成活率低
、
术后难恢复等诸多问题
。
特异性强
、
疗效确切且无明显不良反应的抗纤维化药物的临床应用价值极大，但目前已经批准的以抗纤维化为适应症的药物十分有限
。
[0004]纤维化的病理生理过程十分复杂，至今尚未明确
。
研究表明，在纤维化进展过程中，许多细胞因子和信号通路参与其中
。
转化生长因子
β
1(TGF
‑
β
1)
是细胞因子转化生长因子
β
超家族的多肽成员，可由单核巨噬细胞
、
中性粒细胞
、
成骨细胞
、
内皮细胞
、
淋巴细胞
、
成纤维细胞等多种细胞产生
。
作为是一种分泌蛋白，
TGF
‑
β1的生物学功能及其广泛，调控细胞生长
、
增殖
、
细胞分化和凋亡
。
众多研究表明，
TGF
‑
β1及其信号通路是已知的最重要诱导纤维化的机制，也是研究和防治各种器官纤维化的主要信号通路和靶点
。
[0005]上皮
‑
间质转化
(epithelial
‑
mesenchymal transition
，
EMT)
是上皮细胞在各种因素作用下，失去上皮特征，向间质细胞转变的过程
。EMT
发生时，形态上，鹅卵石样或多边形的上皮细胞变为细长条状；分子水平上，上皮细胞的标志蛋白
E
‑
cadherin
表达明显下降，间质细胞标志蛋白
N
‑
cadherin、Vimentin
等明显上升，肌成纤维细胞标志
α
‑
SMA
表达明显上升
。EMT
有三种类型，其中2型
EMT
与组织再生和器官纤维化密切相关
。
大量研究表明，
EMT
是导致器官纤维化的重要生理病理过程，是防治纤维化的重要关注点和药物开发热点，抑制
EMT
可有效防治器官纤维化
。TGF
‑
β1是诱导
EMT
的关键细胞因子，它可通过刺激上皮细胞
、
内皮细胞等诱导
EMT
，刺激细胞外基质的沉积，同时抑制其降解，促进组织中的胶原沉积
、
结缔组织形成
。
抑制
TGF
‑
β1通路以及
TGF
‑
β1诱导的
EMT
对于纤维化病具有明显保护作用，是抗纤维化药物研发的热点
。
[0006]内皮细胞是上皮细胞的一种，在
TGF
‑
β1的刺激下，内皮细胞可向间质细胞转变，被称为内皮
‑
间质转化
(Endothelial
‑
to
‑
mesenchymal transition
，
EndMT)。EndMT
发生时，细
胞形态变化与
EMT
类似，分子标志物
VE
‑
cadherin
表达明显降低
。EndMT
是包括纤维化疾病
、
心血管疾病在内的重要介导因素
。
[0007]大量研究证实，
TGF
‑
β
及其诱导的
EMT
信号通路在特发性肺纤维化
(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、
药物性肺纤维化
(
如博来霉素诱导
)、
农药
(
如百草枯
)
诱导的肺纤维化
、
肝纤维化
、
肾纤维化
、
心脏纤维化
、
胰腺纤维化等发生发展中起重要作用
。
抑制
TGF
‑
β1及其诱导的
EMT
信号通路是多种化合物防治上述纤维化的主要机制
。
然而，目前尚未有直接通过调控
EMT
的预防和治疗器官纤维化的药物被批准上市
。
[0008]组织损伤时，纤维细胞
、
间充质细胞
、
循环成纤维细胞等在
TGF
‑
β
、
炎症因子等刺激下可分化为肌成纤维细胞，后者通过重塑细胞外环境来启动伤口愈合反应，维持组织内稳态
。
然而，持续的损伤和损害会导致肌成纤维细胞活性持续上调，并分泌大量的肌球蛋白和
α
‑
SMA
，导致
ECM
蛋白的过度沉积，诱导纤维化的发生和发展
。
肌成纤维细胞的形成是促进纤维化疾病的重要过程，抑制纤维细胞等分化为肌成纤维细胞是抗纤维化药物研发的重要策略
。
[0009]目前，仅有数个药物被
FDA
批准用于治疗器官纤维化<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
双香豆素在制备预防或治疗纤维化疾病的药物中的应用
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括肺纤维化
、
肝纤维化
、
肾纤维化
、
心纤维化
、
胰腺纤维化和器官纤维化所诱发的疾病；优选地，所述纤维化疾病选自肺纤维化
、
肝纤维化和肾纤维化中的至少一种；更优选地，所述纤维化疾病选自肾纤维化
。3.
根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物预防和治疗所述纤维化疾病的机制包括以下
(a)
～
(h)
中的至少一种；
(a)
通过抑制
EMT
；
(b)
通过抑制
EndMT
；
(c)
通过抑制
TGF
‑
β1诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化；
(d)
通过逆转
TGF
‑
β
1、TGF
‑
β2诱导的上皮细胞
E
‑
cadherin
和内皮细胞
VE
‑
cadherin
表达的降低；
(e)
通过逆转间质细胞标志蛋白
N
‑
cadherin、Vimentin
表达的升高；
(f)
通过抑制纤维连接蛋白的表达；
(g)
通过逆转
TGF
‑
β1诱导的肌成纤维细胞标志物
α
‑
SMA
的表达；
(h)
通过抑制
TGF
‑
β1和
TGF
‑
β2诱导的上皮细胞
、
内皮细胞和心肌细胞的形态的变化
。4.
根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化
、
诱导型肺纤维化和其他病因未明的肺纤维化；其中，所述诱导型肺纤维化包括结节病诱发的肺纤维化
、
尘肺诱发的肺纤维化
、
过敏性肺炎诱发的肺纤维化
、
放射线诱发的肺纤维化
、
药物诱发的肺纤维化和农药诱...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈修平，郑皓伊，
申请(专利权)人：澳门大学，
类型：发明
国别省市：