用于治疗或改善衰老相关性认知障碍的硫酸表睾酮和/或类固醇硫酸酯酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医学领域，并且提供了用于在有需要的对象中改善年龄相关性认知功能和/或治疗涉及年龄相关性认知功能异常或年龄相关性认知障碍的病症的方法中的组合物。认知障碍的病症的方法中的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或改善衰老相关性认知障碍的硫酸表睾酮和/或类固醇硫酸酯酶抑制剂


[0001]本专利技术属于医学领域，并且提供了一种用于预防由蛋白质聚集病引起的衰老相关性蛋白质毒性和/或增加真核生物的生命期的化合物。

技术介绍

[0002]动物可以通过激活不同的遗传途径来延长生命期。这种寿命增加是在不同组织和环境信号的协调中传递的调节过程。激素是组织和细胞通讯的关键参与者。因此，它们参与调节寿命的不同途径，其中包括胰岛素和胰岛素样生长因子、TGF或被描述为至少在模式生物秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中影响生命期的大发酸(dafachronic acid)。性腺是一种内分泌组织，可产生类固醇激素来调节生物体的不同生理方面，包括寿命。在秀丽隐杆线虫(C.elegans)中，生殖系消融通过不完全了解的机制延长了生命期。增加寿命需要若干因素，包括体细胞性腺合成大发酸以及与人FOXO同源的daf
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16编码的转录因子、以及核受体编码基因daf
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12、nhr
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80和nhr
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492。
[0003]类固醇激素的经典功能被认为是激活激素受体以转录其靶基因。类固醇激素不仅在性腺中产生，而且在其他组织中也产生。那些在神经系统中产生的类固醇激素被称为神经类固醇。神经类固醇除了与激素受体结合外，还通过与神经递质受体的直接相互作用或通过其他机制来调节神经传递。类固醇激素可被磺基转移酶硫酸化，从而使激素的化学特征发生深刻变化，这种变化削弱了其作为激素受体激活剂的功能。这些硫酸化激素被认为是一种无活性的激素库，其可以在通过激素硫酸酯酶的活性去除硫酸酯部分后被激活。硫酸化类固醇激素也可以作为神经类固醇发挥作用，从而调节神经传递。
[0004]一些硫酸化类固醇激素，如硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)，长期以来一直与衰老有关。该激素的水平随着年龄的增长和在年龄相关性疾病(如肌肉减少症或阿尔茨海默病)中下降，这引起了人们对起因的推测。
[0005]在这里，我们表明了类固醇硫酸酯酶的抑制会增加硫酸化激素的百分比，与此相关地，增加寿命并改善与蛋白质聚集病相关的症状。这种寿命增加主要取决于的因素与生殖系消融引起的长寿所描述的因素相同。用类固醇硫酸酯酶的特异性抑制剂STX64进行治疗，模拟了在突变体中观察到的对寿命和蛋白质聚集病的有益作用。有趣的是，用STX64治疗还缓解了患有阿尔茨海默病的哺乳动物模型的认知症状和斑块形成。最后，观察到的表型通过用硫酸化C19雄激素类固醇激素治疗而不是用非硫酸化形式或硫酸化C21孕烯醇酮激素治疗来概括，表明sul
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2抑制导致的有益作用是由于硫酸化C19类固醇激素的增加而不是非硫酸化形式的减少。因此，本专利技术表明，STX64或特定的硫酸化C19类固醇激素可能是治疗衰老和/或衰老相关疾病的方案，更具体地说，特定的硫酸化C19类固醇激素延长生命期并预防衰老相关性蛋白质毒性。
附图说明
[0006]图1sul
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2活性的降低增加寿命并影响硫酸化类固醇激素的水平。A)sul
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2(pv17)点突变等位基因比野生型寿命更长。B)无效等位基因sul
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2(gk187)也增加生命期。C)哺乳动物硫酸酯酶和三种秀丽隐杆线虫硫酸酯酶的系统发育树。请注意，SUL
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2与类固醇硫酸酯酶(C型)等簇集，呈蓝色。与其他秀丽隐杆线虫硫酸酯酶的系统发育关系以灰色表示。D)STX64(1μg/ml)对类固醇激素硫酸酯酶的抑制增加了野生型动物的生命期，但在sul
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2(gk187)背景中没有。蠕虫在UV杀死的大肠杆菌中培养。E)sul
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2缺失会增加硫酸化阶段中类固醇激素的百分比。示出了来自三次独立测定的数据。单尾Mann
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Whitney t检验。
[0007]图2sul
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2表达的遗传相互作用和细胞定位。遗传分析表明，sul
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2模拟了大多数针对没有生殖系的动物所描述的遗传相互作用，但不影响生育能力。a.Sul
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2提高了daf
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2(e1370)背景下的寿命。b.Daf
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16转录因子是sul
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2长寿所必需的。c、d、e.sul
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2长寿需要生殖系丧失型长寿的基本因子kri
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1(ok1251)、tcer
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1(tm1452)以及，部分地，nhr
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80(tm1011)。f.Nhr
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49(nr2041)不抑制sul
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2生命期增加。g、h.sul
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2缺失并没有显著增加无生殖系突变体glp
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1(e2141)和mes
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1(bn7)的寿命。i.sul
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2突变体的子代数与野生型没有显著差异。平均值
±
SEM；单因素方差分析检验；ns。j.sul
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2突变体的繁殖期不受影响(25℃)。k.饮食限制条件(DR)显示sul
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2缺失背景下的寿命增加。l.Daf
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12转录因子是sul
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2长寿所必需的。m.Rieske样加氧酶daf
‑
36是对类固醇激素硫酸酯酶进行抑制(STX64(1μg/ml))而增加寿命所必需的。n.sul
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2在感觉神经元中转录表达，头部主要是ADF和ASE，尾部主要是PHA和PHB。比例尺10um。
[0008]图3类固醇激素硫酸酯酶活性的降低缓解了秀丽隐杆线虫和小鼠模型中蛋白质毒性模型的症状。a.在sul
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2(gk187)背景下(n≥17/天)，在肌肉细胞中表达α
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突触核蛋白的NL5901品系以较慢的速度随着年龄的增长而降低活动性。统计检验与α
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突触核蛋白对照比较。b.或在用STX64(1μg/ml)((n≥9/天)处理下。其他生物学重复分析显示在图12a和c中。c、d.在sul
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2(gk187)背景下，表达人α
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突触核蛋白的UA44品系中多巴胺能(DA)神经元的神经退变减少。第9天幸存神经元的每个条件的代表性图像和量化。比例尺50μm。显示来自两个生物学重复的数据，n＝37。e.在sul
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2(gk187)背景(n≥6)下，Q35聚集体减少，8日龄蠕虫。f.或在Q40背景(n≥12)下，通过用STX64(1μg/ml)处理，5日龄蠕虫。品系分别为AM140和AM141。g.人β
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淀粉样蛋白在肌肉中的表达在GMC101品系的L4青年成虫期引起热依赖性麻痹，在sul
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2缺失突变体中麻痹表型得到缓解。数据显示来自四个独立本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，包含选自由硫酸表睾酮(ES)或其任何盐或酯中的至少一种组成的清单中的化合物，以及式(I)的能够抑制类固醇硫酸酯酶的化合物：其中：(c)R1‑
R6独立地选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘或砹)、羟基、氨基磺酸酯(OSO2NH2)、烷基及其盐；(d)R1
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R6中至少一个为氨基磺酸酯基，R1
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R6中的两个或更多个连接在一起形成额外的环状结构；所述组合物用于治疗有需要的对象的年龄相关性认知障碍的方法，优选在所述年龄相关性认知障碍与轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性记忆障碍(AAMI)或年龄相关性认知衰退(ARCD)有关时。2.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗有需要的对象的年龄相关性记忆障碍(AAMI)。3.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(ES)或其任何盐或酯。4.根据权利要求2所述用途的组合物，其中，所述组合物包含硫酸表睾酮(ES)或其任何盐或酯。5.根据权利要求1所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(II)的硫酸酯酶抑制剂STX64：或其任何盐。6.根据权利要求2所述用途的组合物，其中，所述组合物包含式(II)的硫酸酯酶抑制剂STX64：
或其任何盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的组合物，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼纽尔，
申请(专利权)人：帕布罗，
类型：发明
国别省市：