本发明专利技术涉及佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用。具体包括所述佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用；所述佛手柑内酯能够降低慢性肾脏病的血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平；所述佛手柑内酯能够抑制铁死亡；所述佛手柑内酯能够下调α
【技术实现步骤摘要】
佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用
[0001]本专利技术涉及中医药领域，特别涉及佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用。
技术介绍
[0002]肾纤维化是各种慢性肾脏病和进行性肾病终末期的主要病理特征，死亡率高，严重影响全球数百万人的健康。目前，肾纤维化的治疗措施主要有血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和基因治疗、肾移植和透析等。现有技术提供的治疗方案虽具有抗炎、抗凝和起效快的优点，但只能针对单一病因，无法达到综合治疗的目的。
[0003]随着人类对疾病本质认识的不断深入和现代医学的发展，现代医药界也逐渐认识到多基因和多环境因素引起的复杂疾病，仅用单一药效的药物难以获得预想的彻底治疗效果，长期使用还会引起较大的毒副作用。而中药提取物通过多因素影响病因、综合治疗和调理气血等效果达到治疗作用，这对于肾纤维化这样的慢性多因素复杂疾病可以更合理且有效，将成为肾纤维化治疗药物研究开发的重要方向之一。
[0004]佛手柑内酯(Bergapten,Bg)，又名5
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甲氧基补骨脂素(5
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methoxypsoralen)，是一种天然的抗炎剂和抗肿瘤剂，具有光毒性和光化学疗法、抗骨质疏松、抗菌、抗真菌和抗病毒等特性，另一个潜在治疗作用来自其降血糖和降血脂活性。但针对佛手药材中佛手柑内酯在肾保护方面的研究较少，且未见将佛手柑内酯用于治疗肾纤维化的文献报道。
技术实现思路
[0005]鉴于此，本专利技术的目的在于提供佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用。
[0006]进一步地，所述佛手柑内酯能够降低慢性肾脏病的血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平。
[0007]进一步地，所述佛手柑内酯能够抑制铁死亡。
[0008]根据上述技术方案，铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡方式，与自噬和细胞凋亡不同，主要是由细胞膜上脂质过氧化物的积累、铁沉积和活性氧产生所引发的。铁稳态对正常肾功能至关重要，因为肾小管细胞富含多不饱和脂肪酸，对脂质过氧化反应更敏感，更易发生铁死亡。在分子水平上，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)被证实为铁死亡关键的调控因子，这是一种谷胱甘肽过氧化物酶，作为一种抗氧化酶，可以清除细胞内多余的脂质过氧化物来抑制铁死亡。GPX4抑制铁死亡主要是依赖于抑制酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)的活性，主要将多不饱和脂肪酰基(PUFA)等游离脂肪酸整合到磷脂(PL
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PUFA)中，因此，缺乏ACSL4表达的细胞对GPX4抑制剂导致的铁死亡更具有抵抗力。抑制铁死亡可显著减少肾纤维化，靶向铁死亡可减轻肾纤维化。因此，靶向铁死亡可能是肾脏疾病一个潜在的治疗策略。
[0009]进一步地，所述佛手柑内酯能够下调α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)、纤维粘连蛋白(Fibrinectin)和上调E
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钙粘蛋白(E
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cadherin)的表达。
[0010]进一步地，所述佛手柑内酯能够改善肾小球及肾小管的病理损伤。
[0011]进一步地，所述佛手柑内酯能够减轻肾脏纤维化。
[0012]本专利技术的另一目的在于提供一种治疗肾纤维化的药物，包括所述佛手柑内酯和药学上可接受的辅料，或可与所述佛手柑内酯组方的其它药物。
[0013]进一步地，所述佛手柑内酯占所述药物总质量的1～99％，所述辅料包括药用载体、稀释剂、佐剂、赋形剂中的至少一种。
[0014]优选的，所述佛手柑内酯占所述药物总质量的50～99％。
[0015]进一步地，所述药物的剂型为颗粒剂、普通片剂、分散片、肠溶片、胶囊剂、口服液、滴丸、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、乳剂、滴鼻剂、栓剂、丸剂、微球制剂、小水针剂、输液剂、冻干粉针、酊剂中的至少一种。
[0016]进一步地，所述佛手柑内酯的纯度大于99％。
[0017]本专利技术对佛手柑的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的即可；本专利技术对所述佛手柑内酯的来源无特殊限定，采用能够满足上述纯度要求的佛手柑内酯即可。本专利技术根据所述药物的剂型不同具体确定选用的药用辅料及其用量和制备方法，对此无特殊限定。
[0018]本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0019](1)本专利技术提供了佛手柑内酯在制备抗肾纤维化药物中的应用，拓展了单体药物在肾纤维化疾病方面的治疗方案，为抗肾纤维化药物的研发开辟了新途径，尤其是佛手柑内酯可使患有肾纤维化疾病的小鼠的尿蛋白含量、血肌酐和尿素氮水平显著降低，起到了治疗肾纤维化的效果。
[0020](2)本专利技术中佛手柑内酯为现有技术中抗肾纤维化药物副作用大和治疗不彻底的问题提供了新的治疗思路。
[0021](3)本专利技术中佛手柑内酯改善了肾小球及肾小管病理损伤，下调α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)、纤维粘连蛋白(Fibrinectin)和上调E
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钙粘蛋白(E
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cadherin)的表达，对肾脏有一定的保护作用。
[0022](4)本专利技术中佛手柑内酯通过调控铁死亡关键因子谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)的表达来治疗肾纤维化疾病。
附图说明
[0023]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
[0024]图1为佛手柑内酯治疗改善单侧输尿管阻塞(UUO)小鼠肾功能相关生物指标的实验结果图。A：UUO小鼠模型的建立：对Sham组和UUO组小鼠仅分离和结扎左侧输尿管；B：各组小鼠左侧肾脏形态大小；Sham(假手术组)，UUO(单侧输尿管阻塞组)，UUO+Bg 50(单侧输尿管阻塞+50mg/kg佛手柑内酯治疗组)，UUO+Bg 100(单侧输尿管阻塞+100mg/kg佛手柑内酯治疗组)C：各组小鼠左侧肾脏重量比较。
[0025]图2为佛手柑内酯治疗降低单侧输尿管阻塞(UUO)小鼠肌酐、尿素氮和尿蛋白的实
验结果图。A：小鼠血清中尿素氮水平；B：小鼠血清中肌酐水平；C：小鼠尿液中尿素氮水平；D：小鼠尿液中肌酐水平；D：小鼠尿液中尿蛋白含量。
[0026]图3为佛手柑内酯治疗改善单侧输尿管阻塞(UUO)小鼠肾组织病理学损伤的实验结果图。A：马松(Masson)染色肾组织代表性显微镜照片和纤维化区域定量分析；B：天狼星红(Sirius Red)染色肾组织代表性显微镜照片和纤维化区域定量分析。
[0027]图4为佛手柑内酯在单侧输尿管阻塞(UUO)小鼠肾组织中降低α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)、纤维粘连蛋白(Fibrinectin)和上调E
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.佛手柑内酯在制备治疗肾纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛手柑内酯能够降低慢性肾脏病的血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛手柑内酯能够抑制铁死亡。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛手柑内酯能够下调α
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平滑肌肌动蛋白(α
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SMA)、纤维粘连蛋白(Fibrinectin)和上调E
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钙粘蛋白(E
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cadherin)的表达。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛手柑内酯能够改善肾小球及肾小管的病理损伤。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述佛手柑内酯能...
【专利技术属性】
技术研发人员：张荣信，奚庆，李丽，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：
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