脂质纳米颗粒及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种脂质纳米颗粒及包含其的药物组合物。所述脂质纳米颗粒包含6元杂环胺和烷基环氧化物结合的可电离脂质；磷脂；胆固醇；和神经酰胺

【技术实现步骤摘要】
脂质纳米颗粒及包含其的药物组合物
[0001]本申请是申请日为2020年12月31日，申请号为202080060116.8，专利技术名称为“用于体内药物递送的脂质纳米颗粒及其用途”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及用于体内药物递送的脂质纳米颗粒及其用途。

技术介绍

[0003]在药物制剂行业，药物递送系统(DDS)旨在通过减少药物的副作用且最大限度地提高疗效和效果，有效地递送所需量的药物，是一项能够创造与新药开发相当的经济效益的高附加值核心技术，具有巨大的成功潜力，其目的是通过提高给药效率来提高患者的治疗质量。
[0004]难溶性药物的增溶技术属于药物吸收促进技术，是药物递送系统的核心技术之一，被认为是降低新药物质开发成本，同时提高目前上市药物的附加值的最合理途径。特别是在韩国等新药开发条件较差的情况下，通过开发药物增溶技术开发改良型新药，是能够以低成本创造巨大附加值的领域。
[0005]以改变基因结合并治疗多种疾病的巨大希望建立使用基因药物递送系统的基因治疗。在成功和安全地执行这种基因治疗中，有效的基因递送是主要挑战之一，并且病毒递送系统被证明在基因递送中是有效的。然而，由于免疫原性、插入DNA大小的限制以及大规模生产的困难等缺陷，病毒作为基因递送系统的应用受到限制。非病毒基因载体如阳离子脂质体和聚合物开始被注意到作为病毒系统的替代手段。
[0006]聚合物递送系统稳定性特征的改善以及制造和操作的简易性引发了对无毒和可生物降解的聚合物载体的设计和合成的研究，以实现有效和安全的基因递送。聚(L
‑
赖氨酸)、聚乙烯亚胺、星爆、聚酰胺
‑
胺树枝状高分子和阳离子脂质体等可自组装并将质粒DNA(pDNA)压缩成足够小的结构，以通过内吞作用进入细胞，因此它们已被作为一种非病毒基因递送系统被广泛研究。
[0007]反义RNA、siRNA等核酸是一种能够在体内抑制特定蛋白质表达的物质，作为治疗癌症、遗传病、感染性疾病、自身免疫病等的重要工具而备受关注(Novina和Sharp，Nature，430，161
‑
164，2004)。然而，siRNA等核酸难以直接输送到细胞内，它们容易被血液中的酶分解，因此有很多研究来克服它们。迄今为止，将核酸递送到细胞中的方法主要使用通过与带正电荷的脂质或聚合物(分别称为脂质
‑
DNA结合物(脂质复合物)和聚合物
‑
DNA结合物(聚合复合物))混合携带的方法(Hirko等，Curr.Med.Chem.，10，1185
‑
93，2003；Merdan等，Adv.Drug.Deliv.Rev.，54，715
‑
58，2002)。脂质
‑
DNA结合物与核酸结合，将核酸很好地递送到细胞中，因此在细胞水平上被大量使用，但在体内，局部注射时，在许多情况下，它具有诱发炎症的缺点(Filonand和Phillips，Biochim.Biophys.Acta，1329，345
‑
56，1997)。
[0008]此外，这种非病毒递送系统存在转染效率低的问题。很多努力都倾向于提高转染效率，但这离稳定的系统还很远。此外，非病毒基因递送系统的载体由于生物相容性差和不
可生物降解性而表现出显著的高细胞毒性。
[0009]在这样的技术背景下，由于本专利技术人试图开发一种具有优异的包封率并能将阴离子药物、核酸等有效递送至靶器官或细胞的新型颗粒，他们通过生产包含可电离脂质；磷脂；胆固醇；和脂质
‑
PEG(聚乙二醇)结合物的脂质纳米颗粒，并证实脂质纳米颗粒被特异性递送至肝组织，并且可以高效包封阴离子化合物或核酸等药物完成了本专利技术。

技术实现思路

[0010]技术问题
[0011]本专利技术的一个目的是提供一种脂质纳米颗粒，其包含6元杂环胺和烷基环氧化物结合的可电离脂质、磷脂、胆固醇和脂质
‑
PEG(聚乙二醇)结合物。
[0012]本专利技术的另一目的是提供一种用于递送药物(阴离子药物、核酸或其组合)的组合物，其包含(1)脂质纳米颗粒；和(2)阴离子药物、核酸或其组合。
[0013]本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗肝脏疾病的药物组合物，其包含(1)脂质纳米颗粒；和(2)阴离子药物、核酸或其组合。
[0014]技术方案
[0015]这将在下面详细描述。另一方面，在本专利技术中公开的每个描述和实施方式可以应用于彼此的描述和实施方式。换言之，本文公开的各种要素的所有组合均落入本专利技术的范围内。此外，不能认为本专利技术的范围受以下具体描述的限制。
[0016]实现上述目的的一个方面提供了一种脂质纳米颗粒，其包含6元杂环胺和烷基环氧化物结合的可电离脂质；磷脂；胆固醇；和脂质
‑
PEG(聚乙二醇)结合物。
[0017]根据一实例的脂质纳米颗粒具有肝脏组织特异性，具有优良的生物相容性，可以高效递送基因治疗剂等，因此可用于脂质纳米颗粒介导的基因治疗和图像诊断技术等相关

[0018]在本文中，“可电离脂质”或“类脂质”是指容易质子化的含胺脂质，例如，可以是电荷状态根据周围的pH值而变化的脂质。可电离脂质可以是其中结合了6元杂环胺和烷基环氧化物的脂质。具体地，可电离脂质可以是具有类似于通过使6元杂环胺与烷基环氧化物反应产生的脂质的特性的化合物，更具体地，它可以是通过使6元杂环胺和烷基环氧化物反应的环氧化物的开环反应产生的化合物。
[0019]在一个实例中，可电离脂质可以是这样一种脂质，其中6元杂环胺和烷基环氧化物以1:n的摩尔比(n＝包含在6元杂环胺中的伯胺数量
×
2+仲胺数
×
1)反应而使它们结合。根据一个具体实例，它可以通过将246胺和1,2
‑
环氧十二烷以1:4的摩尔比混合并在700
‑
800rpm和85
‑
95的条件下反应2
‑
4天来制备。
[0020]可电离脂质可以在低于阳离子脂质的pKa的pH下质子化(带正电)，并且在高于pKa的pH下它可以基本上是中性的。在一个实例中，脂质纳米颗粒可包含质子化的可电离脂质和/或显示中性的可电离脂质。
[0021]可电离脂质是一种具有与脂质相似特性的可电离化合物，通过与药物(例如阴离子药物和/或核酸)的静电相互作用，可以起到将药物高效包封在脂质纳米颗粒内的作用。
[0022]6元杂环胺可包含哌嗪或哌啶的结构。
[0023]6元杂环胺可以是包含叔胺的链状或非链状胺，根据一个实例，它可以是选自由
组成的组中的一种或多种。
[0024]在一实例中，6元杂环胺可以是选自由1,4
‑
双(3
‑
氨基丙基)哌嗪、N
‑
(3
‑
氨基丙基)哌啶、(1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脂质纳米颗粒，其包含6元杂环胺和烷基环氧化物结合的可电离脂质；磷脂；胆固醇；和神经酰胺
‑
PEG(聚乙二醇)结合物，其中，所述6元杂环胺为所述烷基环氧化物具有C6至C14的碳长度，所述磷脂为DOPE或DSPC，所述神经酰胺
‑
PEG结合物的含量为0.5
‑
3mol％，并且其中，所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为25
‑
45∶10
‑
20∶40
‑
55∶0.5
‑
3的可电离脂质∶磷脂∶胆固醇∶神经酰胺
‑
PEG结合物。2.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒的pKa为6.0
‑
7.0。3.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒特异性靶向肝组织。4.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒靶向肝细胞。5.根据权利要求1所述的脂质纳米颗粒，其中，所述脂质纳米颗粒靶向LSEC(肝窦内皮细胞)。6.一种药物递送组合物，其包含(1)根据权利要求1至5中任一项所述的脂质纳米颗粒；和(2)阴离子药物、核酸或其组合。7.根据权利要求6所述的药物递送组合物，其中，所述阴离子药物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李赫镇，金珉廷，郑汉森，权孝琼，徐允美，郑睿熙，
申请(专利权)人：银汉斯德生物技术公司，
类型：发明
国别省市：