包含脂质纳米颗粒的用于预防或治疗癌症的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含脂质纳米颗粒的用于预防或治疗癌症的组合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含脂质纳米颗粒的用于预防或治疗癌症的组合物


[0001]本专利技术涉及包含脂质纳米颗粒的用于预防或治疗癌症的组合物
。

技术介绍

[0002]在药物制剂行业，药物递送系统
(DDS)
被设计来通过减少药物的副作用并最大化功效和效果而有效地递送所需量的药物，其是一项高附加值核心技术，能够创造与新药开发相媲美的经济效益，而且具有巨大的成功潜力，并且其目的是通过使药物施用更为有效而提高患者治疗质量
。
难溶性药物的溶解技术属于药物吸收促进技术，是药物递送系统的核心技术之一，被认为是降低新药物质开发成本同时提高现有上市药物的附加值的最合理方式
。
特别是，通过开发药物溶解技术的改良型新药的开发是能够以低成本创造巨大附加值的领域
。
[0003]使用遗传药物递送系统的基因疗法的建立是为了改变遗传结合并治疗多种疾病
。
在成功和安全地进行这种基因治疗时，有效的基因递送是主要挑战之一，病毒递送系统被证明在基因递送方面是有效的
。
然而，由于诸如免疫原性
、
插入的
DNA
的大小限制和大规模生产的困难等一些缺陷，限制了病毒作为基因递送系统的应用
。
如阳离子脂质体和聚合物等非病毒基因载体作为病毒系统的替代手段而开始受到关注
。
[0004]聚合物递送系统的改进的稳定性特征以及制造和操作的便利性引发了对无毒和可生物降解的聚合物载体的设计和合成的研究，以实现有效和安全的基因递送
。
聚
(L
‑
赖氨酸
)、
聚乙烯亚胺
、Starburst、
聚酰氨基胺树枝状大分子
、
阳离子脂质体等能够自组装，并将质粒
DNA(pDNA)
压缩成足以通过内吞作用进入细胞的小结构，因此被作为非病毒基因递送系统被广泛研究
。
[0005]诸如反义
RNA
和
siRNA
等核酸是能够在体内抑制特定蛋白质表达的物质，并且作为治疗癌症
、
遗传性疾病
、
感染性疾病
、
自身免疫性疾病等的重要工具而备受瞩目
(Novina
和
Sharp,Nature,430,161
‑
164,2004)。
然而，如
siRNA
等核酸难以直接递送至细胞内，而且容易被血液中的酶分解，因此有很多研究来克服这些
。
迄今为止，将核酸递送到细胞中的方法主要是通过与正电荷的脂质或聚合物混合进行携带
(
分别命名为脂质
‑
DNA
缀合物
(lipoplex)
和聚合物
‑
DNA
缀合物
(polyplex))
的方法
(Hirko
等，
Curr.Med.Chem.,10,1185
‑
93,2003
；
Merdan
等，
Adv.Drug.Deliv.Rev.,54,715
‑
58,2002
；
Spagnou
等，
Biochemistry,43,13348
‑
13356,2004)。
脂质
‑
DNA
缀合物与核酸结合而将核酸良好地递送至细胞，因而在细胞水平上被大量使用，但在体内，当局部注射时，在许多情况下具有诱发体内炎症的缺点
(Filonand
和
Phillips,Biochim.Biophys.Acta,1329,345
‑
56,1997)
，并在如肺
、
肝
、
脾等组织中积累，这些组织大体上是血管内注射时的主要通道器官
(Ren
等，
Gene Therapy,7,764
‑
768,2000)。
[0006]此外，这种非病毒递送系统存在转染效率低的问题
。
许多努力都倾向于提高转染效率，但稳定的系统还很渺茫
。
此外，非病毒基因递送系统的载体由于生物相容性差和不可生物降解性而表现出非常高的细胞毒性
。
[0007]在这样的技术背景下，由于纳米颗粒能够有效地将抗癌剂递送至靶器官或细胞，因而需要开发具有优异抗癌效果的纳米颗粒
。

技术实现思路

[0008]一个实施方式提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含
(1)
脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含：其中结合有6元杂环胺和烷基环氧化物的可电离脂质
、
磷脂
、
胆固醇和脂质
‑
聚乙二醇
(PEG)
缀合物，和
[0009](2)
第一抗癌剂，并且
[0010]其中，所述第一抗癌剂是阴离子药物
、
核酸或其组合
。
[0011]另一个实施方式提供了用于治疗癌症的药物组合物，其与包括上述药物组合物的放射治疗组合使用
。
[0012]其它实施方式提供了用于与抗癌剂组合使用的药物组合物，其还包含上述药物组合物和第二抗癌剂
。
[0013]技术方案
[0014]实现上述目的的一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含：
(1)
脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含：其中结合有6元杂环胺和烷基环氧化物的可电离脂质
、
磷脂
、
胆固醇和脂质
‑
聚乙二醇
(PEG)
缀合物，和
[0015](2)
第一抗癌剂，
[0016]其中，所述第一抗癌剂是阴离子药物
、
核酸或其组合
。
[0017]所述药物组合物中包含的脂质纳米颗粒具有优异的生物相容性，能够高效地递送抗癌剂
(
例如，基因治疗剂
)
等，并且能够有用地在诸如脂质纳米颗粒介导的基因治疗和成像诊断技术等相关
中使用
。
[0018]在此，“可电离脂质
(ionizable lipid)”或“类脂质
(lipidoid)”是指容易质子化的含胺脂质，例如，可以是电荷状态根据周围的
pH
而变化的脂质
。
可电离脂质可以是其中组合有6元杂环胺和烷基环氧化物的脂质
。
具体地，可电离脂质可以是与通过6元杂环胺和烷基环氧化物反应生成的脂质具有相似特征的化合物，更具体地，可以是通过使6元杂环胺与烷基环氧化物反应的环氧化物开环反应生成的化合物
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)
脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含结合有
1,4
‑
双
(3
‑
氨基丙基
)
哌嗪和烷基环氧化物的可电离脂质
、
磷脂
、
胆固醇和脂质
‑
聚乙二醇
(PEG)
缀合物，和
(2)
第一抗癌剂，并且其中，所述第一抗癌剂是阴离子药物
、
核酸或其组合
。2.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述烷基环氧化物为
1,2
‑
环氧十二烷
。3.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述磷脂为选自由以下组成的组中的一种或多种：
DOPE、DSPC、POPC、EPC、DOPC、DPPC、DOPG、DPPG、DSPE、
磷脂酰乙醇胺
、
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
、1,2
‑
二油酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、POPE、DOPS
和
1,2
‑
二油酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
[
磷酸
‑
L
‑
丝氨酸
]。4.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脂质
‑
PEG
缀合物为选自由以下组成的组中的一种或多种：神经酰胺
、
二肉豆蔻酰甘油
(DMG)、
琥珀酰
‑
二酰基甘油
(s
‑
DAG)、
二硬脂酰磷脂酰胆碱
(DSPC)、
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
(DSPE)
和胆固醇
。5.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脂质
‑
PEG
缀合物的含量为
0.25mol
％至
10mol
％
。6.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脂质纳米颗粒包含摩尔比为
20
至
50:10
至
30:10
至
60:0.25
至
10
的可电离脂质：磷脂：胆固醇：脂质
‑
PEG
缀合物
。7.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脂质纳米颗粒的
pKa
为
6.0
至
7.0。8.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一抗癌剂被包封在所述脂质纳米颗粒的内部
。9.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述脂质纳米颗粒的平均直径为
30nm
至
150nm。10.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阴离子药物为选自由以下组成的组中的一种或多种：肽
、
蛋白质药物
、
蛋白质
‑
核酸结构体和阴离子生物聚合物
‑
药物缀合物
。11.
根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李赫镇，郑叡熙，金珉廷，金泓中，郑宪淳，金惠贞，Y，
申请(专利权)人：银汉斯德生物技术公司，
类型：发明
国别省市：