单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂及其制备方法和用途。本发明专利技术的一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂，包含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相，其中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相的质量比为50～500，油相选自中链甘油三酸酯、胆固醇油酸酯、大豆油之一或任意两种的混合物。本发明专利技术的纳米制剂大大提高了制剂的药物浓度，极大地节约临床使用时间，提高临床使用效率；制剂稳定可靠，安全性良好，制备方法简单易行；对脑卒中具有更优秀的治疗效果，优于市售注射液及脂质体。市售注射液及脂质体。市售注射液及脂质体。

【技术实现步骤摘要】
单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，涉及一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂及制备方法，以及其在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途。

技术介绍

[0002]急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS)，也称作“中风”，是指大脑某个区域的血液供应中断或血管阻塞，导致脑组织无法获得必需的营养物质和氧气，最终导致死亡或永久性的神经缺陷。中风是世界上第二大死因和成人身体残疾的主要原因。中风每年造成4400万人身体残疾，全球有550万人死亡。由于人口增长和老龄化，全球中风负担仍然很高，预计将继续增加。据估计，每年约有795000人患有缺血性或出血性中风，全球每四个人中就有一个人在一生中经历过中风。
[0003]缺血性卒中的病理生理机制是脑细胞或组织供血不足，脑组织供血不足可能与多种原因有关：(1)血栓形成(凝血系统异常，高胆固醇或遗传史导致斑块形成)或栓塞(血块从身体不同部位，如心脏或胸部向脑内移动)；(2)脑动脉狭窄；(3)全血循环渗漏(可能导致脑内血容量减少，血压下降)。这些情况最终将导致氧气、葡萄糖和其他基本营养物质供应不足，从而导致神经元的能量衰竭。
[0004]脑组织是一个高耗养和耗能的器官，缺乏ATP会导致离子泵不正常运行，从而使穿过细胞膜的离子梯度失衡。钠的流入和钾的流出增加导致神经元和胶质细胞的去极化，以及细胞外谷氨酸的积累，这可能导致兴奋性毒性。细胞内积累的Na
+
和随后增加的Cl
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将导致细胞肿胀、细胞膜破坏和最终坏死。在缺血半暗带，细胞外积累的谷氨酸过度激活谷氨酸受体，如N
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甲基
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D
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天冬氨酸(N
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methyl
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D
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aspartic acid，NMDA)和α
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氨基发挥神经保护作用。其中一种主要治疗方法是预防谷氨酸介导的兴奋性毒性。美金刚是一种N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(N
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methyl
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D
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aspartic acid receptor，NMDAR)拮抗剂，可以在不干扰NMDAR正常生理功能的情况下缩小病变体积。另一种减轻兴奋性毒性危害的方法是调节谷氨酸激活的下游信号通路，如钙离子的内流。尼莫地平是一种钙通道阻滞剂，在临床前模型中可以实现有限的神经保护作用。消除氧化应激也是挽救缺血神经元的一种潜在治疗策略。依达拉奉是一种自由基清除剂，能够抑制脂质过氧化，在临床试验中具有显著的神经保护作用。在过去的二十年里，已经有1000多种神经保护剂得到了不同程度的开发和研究，有100多种进入了临床试验，然而，大多数神经保护剂在治疗缺血性卒中时半衰期短、潜在毒性大、分布特异性差、靶向效率低，无法通过血脑屏障，阻碍了其临床应用。
[0005]单唾液酸四己糖神经节苷脂(Monosialotetrahexosylganglioside，GM1)是哺乳动物脑中神经节苷脂混合物的主要成分，主要存在于神经元中，以脑灰质浓度最高。GM1是一种内源性含唾液酸的鞘糖脂，其结构由亲水的寡糖链和亲脂的神经酰胺(Ceramide，Cer)两部分组成。GM1是通过高尔基体中的糖基转移酶作用合成的，将糖单元依次添加到Cer中，并运输到质膜，胞内部位的GM1浓度最高，并在许多细胞生理过程中发挥重要作用，包括分化，记忆控制，细胞信号传导，神经元保护，神经元恢复和凋亡。神经元中的GM1通过对生物
活性分子(膜受体和离子通道)的特异性识别和结合，将信息从细胞外部传递到细胞内部，并在神经传导和突触传递中具有特定的功能。这些作用往往是由于GM1与质膜中参与信号过程的蛋白质之间的特异性相互作用所致。与GM1相互作用的膜相关蛋白包括神经营养素受体、阿片受体、整合素和Ca
2+
通道。GM1可以改变分化过程，增强对神经营养因子的反应，通过限制受体过度刺激的下游后果来保护兴奋性氨基酸相关的神经毒性，并通过阻断兴奋性毒性和增强神经营养因子来减少急性神经细胞损伤。在周围交感神经再生和再支配的实验模型中，神经节苷脂混合物影响胆碱能和肾上腺素能神经纤维的恢复过程。
[0006]目前的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液(齐鲁制药有限公司，商品名称申捷)，辅料为氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，GM1浓度为10～20mg/mL，临床用药时最高剂量为1000mg(帕金森氏病)，使用目前的2mL:20mg规格的注射液，需要50支，临床使用时操作繁琐，容易影响患者心态，也容易出现用量上的差错，不利于临床治疗使用。另外，该注射液已被中国国家食品药品监督管理局批准用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤和帕金森病，但未见有制备成稳定的纳米制剂及在大脑缺血性损伤方面的治疗价值的公开。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂，包含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相，其中所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相的质量比为50～500。
[0008]在一些优选的实施方案中，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相的质量比为50～300。
[0009]在一些实施方案中，所述油相选自中链甘油三酸酯、胆固醇油酸酯、大豆油之一或任意两种的混合物；在另一些实施方案中，所述油相选自中链甘油三酸酯。
[0010]在一些实施方案中，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂的粒径范围为10nm～100nm；在一些优选的实施方案中，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂的粒径范围为10～50nm。
[0011]在一些实施方案中，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在所述纳米制剂中的浓度为50～300mg/mL。在另一些实施方案中，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在所述纳米制剂中的浓度为50～200mg/mL。也可以为50～100mg/mL，100～200mg/mL，100～300mg/mL。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术的纳米制剂中还包含稳定剂，选自依地酸二钠钙(CaNa2EDTA)，在纳米制剂中的质量比例为十万分之五。
[0013]本专利技术的目的之二在于提供一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂的制备方法，包含如下步骤：
[0014](1)制备水化介质溶液：称取处方量的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，以5％葡萄糖注射液或注射用水溶解并加入纳米制剂十万分之五的CaNa2EDTA，之后继续用5％葡萄糖注射液或注射用水稀释至5mL，过0.22μm微孔滤膜，即得水化介质溶液；
[0015](2)制备纳米制剂：将步骤(1)所得水化介质溶液预热至60℃，称取处方量的中链甘油三酸酯于西林瓶中，边搅拌边注入上述水化介质溶液，继续于60℃搅拌孵育20min，经分散处理后，依次通过0.80、0.45、0.22μm微孔滤膜，即得纳米制剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂，包含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相，其中所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和油相的质量比为50～500，优选质量比为50～300。2.根据权利要求1所述的纳米制剂，所述油相选自中链甘油三酸酯、胆固醇油酸酯、大豆油之一或任意两种的混合物，优选中链甘油三酸酯。3.根据权利要求1所述的纳米制剂，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂纳米制剂的粒径范围为10nm～100nm，优选粒径范围为10～50nm。4.根据权利要求1所述的纳米制剂，所述单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在所述纳米制剂中的浓度为50～300mg/mL，优选50～200mg/mL。5.根据权利要求1所述的纳米制剂，还包含稳定剂，选自依地酸二钠钙(CaNa2EDTA)，在纳米制剂中的质量比例为十万分之五。6.权利要求1
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5中任一项所述的纳米制剂的制备方法，包含如下步骤：(1)制备水化介质溶液：称取处方量的单唾液酸四己糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，杨清敏，吴雯静，王栋海，宋艳志，张勇，刘欣荣，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：