一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台及其制备方法和应用。多功能纳米平台为BPN

【技术实现步骤摘要】
一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及到一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]铁死亡旨在诱导细胞过度脂质过氧化(LPO)，已被证明是抑制多种恶性肿瘤的关键机制。与传统的抗癌策略相比，细胞内氧化应激和随后的膜损伤使铁死亡能够克服多重耐药(MDR)并更有效地对抗癌症。许多基于芬顿反应攻击膜磷脂的金属离子铁死亡纳米疗法已经得到蓬勃发展。为了在临床前环境中提高实体瘤的根除程度，已经探索了将化疗、免疫疗法、光动力和光热疗法与铁死亡疗法相结合的联合治疗策略。例如，当前已经存在的负载Pt(IV)前药和铜锰氧化物的白蛋白纳米颗粒，用于结合铁死亡治疗和化疗。此外，还存在外泌体抑制剂GW4869和铁离子被封装在半导体聚合物中，形成金属
‑
酚网络，用于协同免疫
‑
铁死亡癌症治疗。然而，重金属离子的低生物安全性阻碍了它们的实际应用。此外，Nature已报道癌细胞可通过高效的铁死亡防御机制来对抗铁死亡。这些机制严重限制了这些铁死亡治疗的效果。
[0003]具体而言，细胞依赖于几种关键的防御途径/蛋白质来对抗铁死亡：例如，铁死亡抑制蛋白1(FSP1)通过从泛醌产生泛醇(CoQH2)来抑制脂质过氧化。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)利用谷胱甘肽(GSH)对脂质氢过氧化物进行解毒。此外，值得注意的是，最近发现二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)使用CoQH2可以有效抑制脂质过氧自由基。针对这些蛋白质的铁死亡疗法显示出巨大的潜力。过去几年有报道称，利用GPX4或FSP1抑制剂对抗癌症。但DHODH的使用很少被报道。此外，由于细胞依赖几种机制/蛋白质来对抗铁死亡，其中一种的抑制很可能会通过大量依赖另一种来补偿。据我们所知，还没有报道利用对两种关键的铁死亡防御蛋白的抑制来有效治疗癌症。在这里，我们报道了两种防御蛋白，即GPX4和DHODH的协同抑制作用，以诱导强烈的铁死亡和癌细胞死亡。
[0004]蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术由于其能够通过泛素化途径有效诱导蛋白质的翻译后敲除而引起了相当大的关注。PROTAC包含一个靶向E3泛素连接酶的单元和另一个用于结合靶蛋白的单元。从机制上讲，PROTAC通过泛素
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蛋白酶体系统(UPS)泛素化并降解靶蛋白。PROTAC随后被释放并进入下一个蛋白质降解循环。因此，与传统的小分子抑制剂、单克隆抗体和核酸相比，PROTAC具有较高的治疗效率和较低的给药剂量。到目前为止，已经报道了许多基于PROTAC蛋白降解的抗癌策略。然而，PROTAC很少被报道用于铁死亡防御蛋白的降解。
[0005]当前本领域已经意识到一些Bodipy衍生物具有良好的光热效应，可以用于药物的控制释放，Bodipy和小分子药物的结合在成像辅助的癌症治疗中越来越受欢迎。

技术实现思路

[0006]本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施
例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。
[0007]鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本专利技术。
[0008]因此，本专利技术的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台，其包括：多功能纳米平台为BPN
pro
，所述BPN
pro
为DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP/DPPC@BP。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法。
[0011]为解决上述问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法，其包括如下步骤：制备蛋白水解靶向嵌合体多肽即DPCP：制备组织蛋白酶B即CatB可裂解的DPCP；
[0012]制备DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP共聚物：将DPCP和DSPE
‑
PEG
2000
‑
NH2进行酰胺缩合反应，得到DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP共聚物；
[0013]制备BPN
pro
：将氟硼二吡咯即BP探针、DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP和DPPC混合并纳米沉淀，以获得BPN
pro
。
[0014]作为本专利技术所述用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法的一种优选方案，其中：制备BPN
pro
中，BP、DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP和DPPC以1:20:100的质量比混合并纳米沉淀。
[0015]作为本专利技术所述用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法的一种优选方案，其中：BP为BTPA即BP的前体探针和化合物2混合后制得，化合物2为5
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑3‑
异恶唑羧酸加入冰浴冷却的无水二氯甲烷中，随后，逐滴加入草酰氯并加入1滴N,N
‑
二甲基甲酰胺，将冰浴撤去使反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，通过室温水浴旋转蒸发溶剂以得到酰氯中间体，将其立即滴入冰浴冷却的无水二氯甲烷中，最后，将三乙胺和11
‑
叠氮
‑
3,6,9
‑
三氧杂十一烷
‑1‑
胺在无水二氯甲烷中形成的混合物逐滴加入酰氯溶液中，并使反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压除去挥发物后，将粗产物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚按照1:3的体积比混合作为洗脱剂进行纯化以得到化合物2。
[0016]作为本专利技术所述用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法的一种优选方案，其中：BP的制备中，原料包括BTPA、化合物2，BP为BTPA、化合物2和抗坏血酸钠溶解在二氯甲烷/甲醇混合溶液中，随后脱气，然后将硫酸铜溶解在甲醇中并脱气，最后，将硫酸铜溶液反应混合物中并在室温下搅拌过夜，在减压除去挥发物后，将粗产物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚混合溶液作为洗脱剂进行纯化以得到BP探针。
[0017]作为本专利技术所述用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法的一种优选方案，其中：BTPA的制备过程如下：在氮气气氛下，将化合物5和4
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(N，N
‑
二苯基氨基)苯甲醛溶解在N,N
‑
二甲基甲酰胺中，然后，将反应混合物加热至120℃并在15分钟后逐滴加入乙酸和哌啶，反应24小时后，将得到的粗产物使用二氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台，其特征在于：所述多功能纳米平台为BPN
pro
，所述BPN
pro
为DSPE
‑
PEG
2000
‑
DPCP/DPPC@BP。2.一种用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：制备蛋白水解靶向嵌合体多肽即DPCP：制备组织蛋白酶B即CatB可裂解的DPCP；制备DSPE
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PEG
2000
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DPCP共聚物：将DPCP和DSPE
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PEG
2000
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NH2进行酰胺缩合反应，得到DSPE
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PEG
2000
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DPCP共聚物；制备BPN
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：将氟硼二吡咯即BP探针、DSPE
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PEG
2000
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DPCP和DPPC混合并纳米沉淀，以获得BPN
pro
。3.根据权利要求2所述的用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法，其特征在于：所述制备BPN
pro
中，BP、DSPE
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PEG
2000
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DPCP和DPPC以1:20:100的质量比混合并纳米沉淀。4.根据权利要求2所述的用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法，其特征在于：所述BP为BTPA即BP的前体探针和化合物2混合后制得，所述化合物2为5
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甲基
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硝基
‑3‑
异恶唑羧酸加入冰浴冷却的无水二氯甲烷中，随后，逐滴加入草酰氯并加入1滴N,N
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二甲基甲酰胺，将冰浴撤去使反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，通过室温水浴旋转蒸发溶剂以得到酰氯中间体，将其立即滴入冰浴冷却的无水二氯甲烷中，最后，将三乙胺和11
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叠氮
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3,6,9
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三氧杂十一烷
‑1‑
胺在无水二氯甲烷中形成的混合物逐滴加入酰氯溶液中，并使反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压除去挥发物后，将粗产物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚按照1:3的体积比混合作为洗脱剂进行纯化以得到化合物2。5.根据权利要求2或4所述的用于铁死亡治疗的多功能纳米平台的制备方法，其特征在于：所述BP的制备中，原料包括BTPA、化合物2，所述BP为BTPA、化合物2...

【专利技术属性】
技术研发人员：于聪，姚琅，杨娜，李颖，韩文钊，周伟，周伟平，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：