2-苯并噁唑酮类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
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苯并噁唑酮类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物
更具体地说，本专利技术涉及一种2
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苯并噁唑酮类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]顺二氯二氨合铂(II)，即顺铂，是第一代铂类抗肿瘤药，是临床上应用最广泛的化疗药物之一，已经有几十年单独或联合使用治疗多种癌症的历史。伯内特.罗森堡博士于1965年首次发现其具有抑制细胞分裂的能力，并于1970年首次合成，不久即获准用于肿瘤化疗。作为首个被FDA批准上市的铂类抗肿瘤药物，从那时起，它就引领了无数其他基于过渡金属的化疗药物的研发。顺铂属于细胞周期非特异性药物，顺铂的抗肿瘤特性与其通过嵌入到细胞的DNA中限制细胞分裂的能力有关。顺铂是水合的，在细胞内能以水合阳离子的形式与DNA结合，当它进入细胞并攻击肿瘤DNA中的嘌呤碱基时，与鸟嘌呤的N7具有特殊的亲和力。通过共价结合相邻的鸟嘌呤或腺苷碱基形成链内加合物被发现与其细胞活力影响密切相关，或形成链间加合物，尽管链间加合物形成的频率较少，这会扭曲细胞的DNA结构，招募错配修复机制到细胞核，最终细胞无法修复其DNA，导致氧化应激、细胞周期阻滞和促凋亡途径的启动。由于复制DNA和高基础水平活性氧的存在，癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速，顺铂对癌细胞的细胞毒性作用更为敏感，可抑制癌细胞DNA复制和转录过程，并损伤其细胞膜上的结构，使这种作用机制允许它以特定靶向的肿瘤细胞为目标。其抗癌活性的简单性和有效性使顺铂成为癌症治疗中不可或缺的药物，大大提高了肿瘤患者的五年生存率。此后，顺铂化疗引起的药物不良反应受到越来越多的关注。尽管顺铂长期以来在治疗头颈部癌、卵巢癌、睾丸癌和其他几种实体肿瘤，特别是与儿童相关的癌症方面具有较好疗效，被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。
[0003]然而，顺铂的严重副作用，尤其是急性肾毒性，严重限制了其临床使用以及癌症患者的长期健康和生活质量。据统计，即使采取了预防措施，在使用顺铂化疗的患者中仍有约四分之一的患者出现了AKI的症状。
[0004]目前，临床上尚无任何一种药物能完全预防或治疗顺铂引起的AKI，因此，针对顺铂诱导的AKI开发新的防治药物是目前的热点和难点。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0006]为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，提供了一种2
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苯并噁唑酮类衍生物，该衍生物的通式如下所示：
[0007][0008]式中，式中R1选自氢，碳原子数为1～10的直链、支链或成环的烷基；
[0009]式中R2选自氢，氨基，碳原子数为1～10的直链、支链或成环的烷基，含有N、O、S或卤素的碳原子数为1～10的直链、支链的烷基的一种。
[0010]本专利技术还提供一种2
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苯并噁唑酮类衍生物的制备方法，其合成路线如下所示：
[0011][0012]本专利技术还提供一种2
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苯并噁唑酮类衍生物在制备治疗肾损伤药物中的应用。
[0013]本专利技术还提供一种2
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苯并噁唑酮类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物导致的肾损伤药物中的应用。
[0014]优选的是，所述的应用，所述药物包括2
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苯并噁唑酮类衍生物的可用盐，以及药学上可接受的辅料。
[0015]本专利技术至少包括以下有益效果：
[0016]本专利技术提供一种2
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苯并噁唑酮类衍生物，其具有较强的体外抗氧化活性、无细胞毒性、可显著提高顺铂诱导人肾小管上皮细胞(HK
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2)的存活率、可明显改善顺铂诱导小鼠的急性肾组织损伤，保护机制可能与抑制顺铂诱导的氧化应激损伤和炎症反应有关，特别涉及该类化合物用于在顺铂诱导的小鼠急性肾损伤保护作用的体内外模型中，开发预防治疗AKI的药物，本专利技术具有对AKI保护作用强、高效低毒的优点。
[0017]本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
[0018]图1为本专利技术试验例X中化合物5(5d)对Cisplatin诱导的HK
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2细胞活力降低和细胞损伤的保护作用；
[0019]图2为本专利技术试验例X中化合物5(5d)对Cisplatin诱导急性肾损伤小鼠肾脏组织
病理学变化(H&E染色，Mean
±
SD,n＝8)。
具体实施方式
[0020]下面结合附图及实施例对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0021]应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
[0022]需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0023]在本专利技术的描述中，术语“横向”、“纵向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本专利技术和简化描述，并不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本专利技术的限制。
[0024]<实施例1>
[0025]6‑
(1H
‑
吲哚
‑2‑
基)
‑3‑
甲基苯并[D]恶唑
‑
2(3H)
‑
酮(化合物1)的合成：
[0026](1)将装有3
‑
甲基
‑2‑
氧代
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3H
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苯并恶唑(7.45g,0.05mol)、乙酸(3.15mL,0.055mol)和PPA(100g)的干燥烧瓶置于微波合成系统中，在300W功率下照射22min，反应温度为90℃，反应结束后过滤，干燥，乙醇
‑
水重结晶纯化，得6
‑
乙酰基
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
3H
‑
苯并恶唑，结构如下：
[0027][0028]核磁氢谱以数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform
‑
d)δ7.91
–
7.83(m,2H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),3.40(s,3H),2.56(s,3H).
[0029](2)将上步所得化合物6
‑
乙酰基
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
3H
‑
苯并恶唑(10g,0.052mol)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
‑
苯并噁唑酮类衍生物，其特征在于，该衍生物的通式如下所示：式中，式中R1选自氢，碳原子数为1～10的直链、支链或成环的烷基；式中R2选自氢，氨基，碳原子数为1～10的直链、支链或成环的烷基，含有N、O、S或卤素的碳原子数为1～10的直链、支链的烷基中的一种。2.2
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苯并噁唑酮类衍生物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：董敏，马平，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：