通过布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解BTK和使用方法技术

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解BTK和使用方法


[0001]本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

技术介绍

[0002]蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲低靶标蛋白的新颖的策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国国家科学院院报]2001,98:8554
‑
9.；Sakamoto K.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833
‑
847.)。PROTAC利用泛素
‑
蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):751
‑
756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与疗法]2017；174:138<br/>‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中：环A和B各自独立地是包含0
‑
3个选自氮、硫和氧的杂原子作为一个或多个环成员的芳香族环；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR
z
；L独立地是键、
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
‑
N(R4)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
*L
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**L
、
*L
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
N(R4)CO
‑
**L
、
*L
‑
CON(R4)
‑
**L
、
*L
‑
N(R4)CO
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
CON(R4)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
N(R4)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
C1‑8亚烷基
‑
N(R4)
‑
**L
、
‑
杂亚环基
‑
、或
‑
杂亚芳基
‑
，其中所述
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
*L
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**L
、
*L
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
N(R4)CO
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
CON(R4)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
N(R4)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**L
、
*L
‑
C1‑8亚烷基
‑
N(R4)
‑
**L
、
‑
杂亚环基
‑
和
‑
杂亚芳基
‑
中的每个任选地被至少一个取代基R
L
取代；其中*
L
是指附接到环A的位置，并且**
L
是指附接到环B的位置；m、n和q各自独立地是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R1、R2、和R4各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R
L
、R3、R5和R6各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
、或
–
NR
a
SO2R
b
，其中所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R
z
选自部分与部分之间的键、氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
、或
–
NR
a
SO2R
b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷
基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R
a
、R
b
、和R
c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或两个R
L
连同它们所附接的一个或多个原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3f
、
‑
SO2R
3f
、
‑
SO2NR
3f
R
3g
、
‑
COR
3f
、
‑
CO2R
3f
、
‑
CONR
3f
R
3g
、
‑
C(＝NR
3f
)NR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
COR
3g
、
‑
NR
3f
CONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
CO2R
3f
、
‑
NR
3f
SONR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
SO2NR
3g
R
3h
、或
–
NR
3f
SO2R
3g
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
OR
3i
、
‑
NR
3i
R
3j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或两个R3连同它们所附接的原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3f
、
‑
SO2R
3f
、
‑
SO2NR
3f
R
3g
、
‑
COR
3f
、
‑
CO2R
3f
、
‑
CONR
3f
R
3g
、
‑
C(＝NR
3f
)NR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
COR
3g
、
‑
NR
3f
CONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
CO2R
3f
、
‑
NR
3f
SONR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
SO2NR
3g
R
3h
、或
–
NR
3f
SO2R
3g
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
OR
3i
、
‑
NR
3i
R
3j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或R4和R3中的一个连同它们所附接的原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
3f
、
‑
SO2R
3f
、
‑
SO2NR
3f
R
3g
、
‑
COR
3f
、
‑
CO2R
3f
、
‑
CONR
3f
R
3g
、
‑
C(＝NR
3f
)NR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
COR
3g
、
‑
NR
3f
CONR
3g
R
3h
、
‑
NR
3f
CO2R
3f
、
‑
NR
3f
SONR
3f
R
3g
、
‑
NR
3f
SO2NR
3g
R
3h
、或
–
NR
3f
SO2R
3g
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
OR
3i
、
‑
NR
3i
R
3j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R
3f
、R
3g
、R
3h
、R
3i
、和R
3j
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；该接头是键或二价连接基团，并且该降解决定子是E3泛素连接酶部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自式D1、D2或D3：D1：
或D2：D3：其中，在每次出现时，Y2和Y3各自独立地是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
；L0选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
S
‑
；其中Y2、Y3和L0中的每个独立地任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN；Y4、Y5、Y6、Y7和Y8各自独立地是CH或N；Y9是CH或N；s是0、1、2、3、或4；u是0、1、或2；R8各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
8a
、
‑
SO2R
8a
、
‑
COR
8a
、
‑
CO2R
8a
、
‑
CONR
8a R
8b
、
‑
C(＝NR
8a
)NR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a R
8b
、
‑
NR
8a COR
8b
、
‑
NR
8a CONR
8b R
8c
、
‑
NR
8a CO2R
8b
、
‑
NR
8a
SONR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a SO2NR
8b
R
8c
、或
–
NR
8a SO2R
8b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；并且R
8a
、R
8b
、和R
8c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中式D1选自其中R8如上文所定义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中式D1选自5.根据权利要求2所述的化合物，其中式D2选自其中R8如上文所定义。6.根据权利要求2所述的化合物，其中式D2选自
7.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自7.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自其中R8如上文所定义；L0选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
S
‑
；其中L0独立地任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、F、Cl、Br、I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、杂环基、芳基、杂芳基或
‑
CN。8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中L是键、
‑
CH2‑
、
‑
C2H4‑
、
‑
C3H6‑
、
‑
C4H8‑
、
‑
C5H
10
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
*L
‑
NHCH2‑
**L
、
*L
‑
NHC2H4‑
**L
、
*L
‑
NHC3H6‑
**L
、
*L
‑
NHC4H8‑
**L
、
*L
‑
NHC5H
10
‑
**L
、
*L
‑
OCH2‑
**L
、
*L
‑
OC2H4‑
**L
、
*L
‑
OC3H6‑
**L
、
*L
‑
OC4H8‑
**L
、
*L
‑
OC5H
10
‑
**L
、
*L
‑
CH2O
‑
**L
、
*L
‑
C2H4O
‑
**L
、
*L
‑
C3H6O
‑
**L
、
*L
‑
C4H8O
‑
**L
、
*L
‑
C5H
10
O
‑
**L
、
*L
‑
CONH
‑
**L
、
*L
‑
NHCO
‑
**L
、
*L
‑
CONHCH2‑
**L
、
*L
‑
CONHC2H4‑
**L
、
*L
‑
CONHC3H6‑
**L
、
*L
‑
CONHC4H8‑
**L
、
*L
‑
CONHC5H
10
‑
**L
、3至8元
‑
杂亚环基
‑
或5至6元
‑
杂亚芳基
‑
；其中所述
‑
CH2‑
、
‑
C2H4‑
、
‑
C3H6‑
、
‑
C4H8‑
、
‑
C5H
10
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
*L
‑
NHCH2‑
**L
、
*L
‑
NHC2H4‑
**L
、
*L
‑
NHC3H6‑
**L
、
*L
‑
NHC4H8‑
**L
、
*L
‑
NHC5H
10
‑
**L
、
*L
‑
OCH2‑
**L
、
*L
‑
OC2H4‑
**L
、
*L
‑
OC3H6‑
**L
、
*L
‑
OC4H8‑
**L
、
*L
‑
OC5H
10
‑
**L
、
*L
‑
CH2O
‑
**L
、
*L
‑
C2H4O
‑
**L
、
*L
‑
C3H6O
‑
**L
、
*L
‑
C4H8O
‑
**L
、
*L
‑
C5H
10
O
‑
**L
、
*L
‑
CONH
‑
**L
、
*L
‑
NHCO
‑
**L
、
*L
‑
CONHCH2‑
**L
、
*L
‑
CONHC2H4‑
**L
、
*L
‑
CONHC3H6‑
**L
、
*L
‑
CONHC4H8‑
**L
、
*L
‑
CONHC5H
10
‑
**L
、3至8元
‑
杂亚环基
‑
和5至6元
‑
杂亚芳基
‑
中的每个任选地被至少一个取代基R
L
取代；其中R
L
如上文所定义。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中L是键、
‑
O
‑
、
*L
‑
OCH2‑
**L
、
*L
‑
CH2O
‑
**L
、
‑
NH
‑
、
*L
‑
CONH
‑
**L
、
*L
‑
NHCO
‑
**L
、
*L
‑
CONHCH2‑
**L
、
*L
‑
CONHCH2CH2‑
**L
、
*L
‑
CONHCH2CH2CH2‑
**L
、
*L
‑
CONHCH(CH3)
‑
**L
、
*L
‑
CONHCH(C2H5)
‑
**L
、
*L
‑
NHCH2‑
**L
、
*L
‑
NHCH2CH2‑
**L
、
*L
‑
NHCH2CH2CH2‑
**L
、
*L
‑
NHCH(CH3)
‑
**L
、
*L
‑
NHCH(C2H5)
‑
**L
、11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中L是
*L
‑
N(R4)CO
‑
**L
，R3和R4连同它们所附接的原子形成5、6或7元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或氧代。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中部分是部分是其中Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z6’
、Z7’
、Z8’
和Z9’
各自独立地是N或C(H)；Z
10
是N(H)、O或S。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中环A是包含0
‑
3个选自氮、硫和氧的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元芳香族环。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、萘基、喹喔啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯并吡啶基。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中该部分是
16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R3是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9、
‑
OC5H
11
、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基，其中所述
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9、
‑
OC5H
11
、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基中的每个任选地被至少一个
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9、
‑
OC5H
11
、
‑
OH、环丙基、环丁基或环戊基取代。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中R3是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、
‑
OMe、
‑
OEt、
‑
OPr、
‑
OBu、环丙基、环丁基、四氢吡咯基或苯基。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中两个R3连同它们所附接的原子形成4、5、6、7或8元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9、
‑
OC5H
11
、
‑
OH、
‑
CN、环丙基、环丁基或环戊基。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中该部分是
20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中该部分是
其中Z5、Z6、Z7和Z8如上文所定义。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中该部分是部分是22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中环B是苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、硫代苯基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被(R6)
q
取代。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R6是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9或
‑
OC5H
11
，其中所述
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9或
‑
OC5H
11
中的每个任选地被
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、
‑
C1‑8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中该部分是25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中是优选地是
26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基或芳基。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中R1和R2都是H。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物，其中R5独立地是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基或芳基。29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中R
z
独立地是部分与部分之间的键、氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9或
‑
C5H
11
。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其中是
优选31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其中该部分是部分是
32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中该部分是其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该
部分的位置；X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH或N；r和s各自独立地是0或1；L1是单键、
‑
O
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L1a
‑
、
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L1
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**
L1
、*
L1
‑
SO2‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
SO2‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
NR
L1a
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)NR
L1a
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
C(O)C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)NR
L1a
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基NR
L1a
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基C(O)NR
L1a
‑
**
L1
、
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
‑
C2‑8亚烯基
‑
、
‑
C2‑8亚炔基
‑
、
‑
[O(CR
L1a
R
L1b
)
u1
]
v1
‑
；所述
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L1
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**
L1
、*
L1
‑
SO2‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
SO2‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基
‑
NR
L1a
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
C(O)C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)NR
L1a
C1‑8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基NR
L1a
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑8亚烷基C(O)NR
L1a
‑
**
L1
、
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
‑
C2‑8亚烯基
‑
或
‑
C2‑8亚炔基
‑
中的每个任选地被至少一个R
L1c
取代；u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；其中*
L1
是指附接到该部分的位置，并且**
L1
是指附接到该部分的位置；L2选自单键、
‑
O
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
L2a
‑
、
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L2
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**
L2
、*
L2
‑
SO2‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
SO2‑
**
L2
、*
L2
‑
CO
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
CO
‑
**
L2
、*
L2
‑
NR
L2a
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
NR
L2a
‑
**
L2
、*
L2
‑
NR
L2a
C(O)
‑
**
L2
、*
L2
‑
C(O)NR
L2a
‑
**
L2
、*
L2
‑
NR
L2a
C(O)C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C(O)NR
L2a
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基NR
L2a
C(O)
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基C(O)NR
L2a
‑
**
L2
、
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
‑
C2‑8亚烯基
‑
、
‑
C2‑8亚炔基
‑
或
‑
[O(CR
L2a
R
L2b
)
u2
]
v2
‑
；所述
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L2
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**
L2
、*
L2
‑
SO2‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
SO2‑
**
L2
、*
L2
‑
CO
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
CO
‑
**
L2
、*
L2
‑
NR
L2a
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基
‑
NR
L2a
‑
**
L2
、*
L2
‑
NR
L2a
C(O)C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C(O)NR
L2a
C1‑8亚烷基
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基NR
L2a
C(O)
‑
**
L2
、*
L2
‑
C1‑8亚烷基C(O)NR
L2a
‑
**
L2
、
‑
C1‑8亚烷基
‑
、
‑
C2‑8亚烯基
‑
或
‑
C2‑8亚炔基
‑
中的每个任选地被至少一个取代基R
L2c
取代；u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；
其中*
L2
是指附接到该部分的位置，并且**
L2
是指附接到该部分的位置；L3选自单键、
‑
O
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L3
‑
O
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑8亚烷基
‑
O
‑
**
L3
、*
L3
‑
SO2‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑8亚烷基
‑
SO2‑
**
L3
、*
L3
‑
CO
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑8亚烷基
‑
CO
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
‑
C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑8亚烷基
‑
NR
L3a
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
C(O)
‑
**
L3
、*
L3
‑
C(O)NR
L3a
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
C(O)C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C(O)NR
L3a
C1‑8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑8亚烷基NR
L3a
C(O)
‑
**
L3
、*
L3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍常鑫，王鹤翔，吕刚，王志伟，刘华庆，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：