PAN-KRAS抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种对KRAS突变有广谱抑制作用的稠环芳香化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，如式(I)所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症、免疫等疾病或癌症、免疫等疾病患者预后评估的试剂盒中的用途。后评估的试剂盒中的用途。后评估的试剂盒中的用途。

【技术实现步骤摘要】
PAN
‑
KRAS抑制剂


[0001]本专利技术涉及抑制多种突变形式KRAS的化合物，即PAN
‑
KRAS抑制剂。具体地说，本专利技术涉及PAN
‑
KRAS化合物、药物组合物、制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]Kirsten大鼠内瘤2病毒癌基因同源物(KRas)是一种是小GTP酶并且是Ras家族的成员。KRas蛋白结合GDP时处于失活状态；当细胞外的生长分化因子等将信号传递到KRAS蛋白时，增强蛋白与GTP结合并使之成为激活状态，从而激活KRAS及下游信号。RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK以及RAS
‑
PI3K
‑
AKT等信号通路调节多个细胞过程，包括细胞增殖，分化和存活等。KRAS突变可以持续激活下游细胞信号，促进细胞增殖、迁移和抗凋亡，诱导肿瘤的发生。
[0003]KRAS突变和肿瘤形成和发展关系密切。KRAS在恶性肿瘤中的作用在30多年前就已被观察到。人类所有肿瘤中约有20％的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：式中，R1选自
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
Cl或环丙基；R2选自8至10元双环芳基或杂芳基；R3选自卤素；m任选为0或1；q、n各自独立地选自0、1或2；每一个取代位置的R7各自独立地选自
‑
H、
‑
D、卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NR
a
R
b
、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基
‑
、C1‑3烷基C(O)O
‑
，p任选地为0、1或2；R
41
选自
‑
C1‑3烷氧基
‑
3至9元杂环烷基或
‑
C1‑3烷氨基
‑
3至9元杂环烷基；X1选自C、O或S；R5、R6各自独立地选自
‑
H、
‑
D、C1‑3烷基、
‑
OH或
‑
C1‑3烷基
‑
OH；M、W均为C；所述的C1‑3烷氧基、C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基
‑
、C1‑3烷基C(O)O
‑
、C1‑3烷氨基、3至9元杂环烷基、8至10元双环芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1
‑
烯丙基、2
‑
烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、对甲苯磺酸酯基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OCH2OCH3、C1‑3烷基COO
‑
、
‑
OC(O)OCH2CH3、
‑
OC(O)
‑
C6‑
10
芳基的取代基取代；所述C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形成3
‑
5元的环烷基；所述R
a
、R
b
各自独立地为H、D、C1‑3烷基；所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述卤素选自F或Cl；当X1为C、R6为H时，所述X1、W任选地与R6以及W上的H原子形成不饱和双键；当n为0时，m＝q＝1时，M与其对位的C原子上的氢任选地被取代形成C1‑3亚烷基。2.式(I
’
)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
式中，R1选自
‑
H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、卤素；R2选自3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6‑
10
芳基或8至10元双环杂芳基；R3选自卤素；m任选为0或1；q、n各自独立地选自0、1或2；每一个取代位置的R7各自独立地选自
‑
H、
‑
D、卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)OR
a
、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基，p任选地为0、1、2或3；R
41
选自
‑
C1‑3烷氧基
‑
C3‑9环烷基、
‑
C1‑3烷氧基
‑
3至9元杂环烷基、
‑
C1‑3烷氧基
‑
5至6元单环杂芳基、
‑
C1‑3烷氧基
‑
C6‑
10
芳基或
‑
C1‑3烷氧基
‑
8至10元双环杂芳基；R5、R6各自独立地选自
‑
H、
‑
D、
‑
C1‑3烷基、
‑
OH、＝O、卤素、
‑
CN、
‑
NR
a
R
b
；当X1选自C、O、S原子或C1‑2烷氧基时，M、W各自独立地选自C原子；当X1选自N原子且n＝0时，M、W各自独立地选自所述的C1‑6烷氧基、C1‑3烷氧基、C1‑2烷氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑9环烷基、3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6‑
10
芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1
‑
烯丙基、2
‑
烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、
‑
C(O)NR
a
R
b
的取代基取代；所述R
a
、R
b
各自独立地为H、D、C1‑6烷基；所述杂环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述卤素选自F或Cl。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R1选自
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
Cl或环丙基；优选地，R2选自萘基或吲唑基，所述萘基或吲唑基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、羟基、对甲苯磺酸酯基、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OCH2OCH3、C1‑3烷基COO
‑
、
‑
OC(O)OCH2CH3或
‑
OC(O)
‑
苯基的取代基取代；
优选地，R2选自选自优选地，R3选自
‑
F；优选地，R
41

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓辉，王艳峰，巫美凤，冯学蓉，曾炼，邹平菊，王叶叶，余晓慧，
申请(专利权)人：北京华森英诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：