一种醋酸奥曲肽缓释微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及微球药物制剂技术领域，尤其涉及一种醋酸奥曲肽缓释微球及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：S1.将聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸奥曲肽缓释微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及微球药物制剂
，尤其涉及一种醋酸奥曲肽缓释微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，在1979年首次合成，其保留了与生长激素相同的药理作用，可以抑制许多激素，包括分泌素、缩胆囊素、胰高血糖素、生长激素(GH)、胰岛素、胰多肽、促甲状腺素和血管活性肠肽等的分泌。临床上主要用于治疗肢端肥大症、胃胰肠内分泌肿瘤等，临床应用非常广泛。
[0003]FDA批准上市的醋酸奥曲肽制剂有两种，一种是注射液，皮下注射，一天3次；另一种是储库式注射用微球，肌内注射，每月1次，最长给药周期为1个月，1个月制剂解决了单日注射剂的部分依从性问题。然而，该上市的1个月缓释的醋酸奥曲肽微球需要采用特殊的葡萄糖
‑
PLGA星状聚合物(GLU
‑
PLGA)作为基质。
[0004]国内外研究者常采用高分子材料PLGA为载体，选用复乳法(W/O/W法)制备醋酸奥曲肽的缓控释微球，奥曲肽缓释微球在研制中存在着一系列问题，其中微球粒径不均匀、包封率较低、突释严重是主要问题。其应用中存在一些不足：微球粒径范围一般为1～500um，小的可以是几纳米，大的可达800um，所需注射剂针头较粗，注射部位会有疼痛、硬结或发红等刺激，微球粒径的不均一，药物释放受影响；若材料降解性不好易引起炎症等。
[0005]专利公开了一些方法来提高微球的圆度和包封率，但收效甚微，中国专利CN102940609A中公开了一种高包封率奥曲肽缓释微球及其制备方法，制备的微球包封率为46％，微球粒径跨度较大，微球不均匀，而且微球制备过程中辅料加入较多，工艺复杂。
[0006]中国专利CN114948881A公开了一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法，采用单乳化制备奥曲肽微球，制备的微球包封率较低，为了制备高载药率的微球，需大量投入奥曲肽药物，增加药品的投入量及成本。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足，本专利技术的第一个方面提供了一种醋酸奥曲肽缓释微球的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0008]S1.将聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物溶解于第一有机溶剂中，制得油相1；将醋酸奥曲肽溶解于第二有机溶剂中，制得油相2；
[0009]S2.搅拌条件下，将油相2加入到油相1中，得到含有醋酸奥曲肽的悬浮液；
[0010]S3.将悬浮液转移到水相中，乳化得到半固化载药微球；
[0011]S4.将半固化载药微球转移到固化相中，除去溶剂，得到醋酸奥曲肽缓释微球。
[0012]在一些实施方式中，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物的相对分子质量为12000
‑
36000，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为(50
‑
75)：(25
‑
50)，特性粘度为0.15
‑
0.45dL/g。
[0013]进一步地，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物的相对分子质量为24000
‑
36000，乳酸和
羟基乙酸的摩尔比为50:50，特性粘度为0.3
‑
0.4dL/g，优选来源为深圳绿葆科技有限公司。
[0014]申请人在实验中发现，聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物的参数尤其是粘度对微球的形貌和粒径有显著影响，粘度过高或过低不仅会造成微球不圆润，还可能会造成粒径不均一，只有当其特性粘度为0.3
‑
0.4dL/g时形貌和粒径较好，稳定性最佳，包封率最高。
[0015]在一些实施方式中，所述第一有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、丁酮、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、乙烯乙二醇醚、三乙醇胺中的至少一种。
[0016]在一些实施方式中，所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮中的至少一种。
[0017]在一些实施方式中，所述水相和固化相均为含表面活性剂和金属盐的缓冲溶液。
[0018]进一步地，所述缓冲溶液包括醋酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液中的至少一种。
[0019]进一步地，所述缓冲溶液pH为3.0
‑
5.5，更进一步地，缓冲溶液的pH为4.5。
[0020]缓冲溶液的pH值对微球的包封率有显著影响，pH值过高或过低均会使得包封率下降，只有当pH为4.5时包封率最高，原因可能是因为该pH下醋酸奥曲肽的药物稳定性最高。
[0021]在一些实施方式中，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物占油相1的质量百分比为30％
‑
60％。
[0022]在一些实施方式中，所述表面活性剂包括吐温、司盘、PVA、泊洛沙姆、甜菜碱中的至少一种。
[0023]进一步地，所述表面活性剂的质量体积百分浓度为1％
‑
10％，优选的，表面活性剂的质量体积百分浓度为3％。
[0024]进一步地，所述金属盐包括但不限于本领域常见的种类，例如氯化钠或氯化钾中的至少一种。金属盐的质量体积百分浓度为5％
‑
20％，优选的，金属盐的质量体积百分浓度为10％。
[0025]进一步地，所述S4还包括对醋酸奥曲肽缓释微球离心或过滤，去除多余的溶剂和表面活性剂，并用去离子水洗涤，反复离心、洗涤5次以上，通过冷冻干燥机对微球冷冻干燥，最终获得醋酸奥曲肽缓释微球冻干粉。
[0026]本专利技术的第二个方面提供了一种醋酸奥曲肽缓释微球，所述缓释微球的包封率大于90％。
[0027]本专利技术的第三个方面提供了一种醋酸奥曲肽缓释微球在制备药物中的应用。
[0028]本专利技术的第四个方面提供了一种药物，制备原料包括醋酸奥曲肽缓释微球，和药学上可以接受的赋形剂。
[0029]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0030]1.本专利技术制备得到了载药率高和包封率高的醋酸奥曲肽缓释微球，经过实验测试，包封率可达90％以上，药物稳定性好，生物利用度高，使得醋酸奥曲肽体现出更大的应用价值和更显著的使用效果。
[0031]2.本专利技术制备的微球体外缓释平稳，经累计溶出率测试，延长了水溶性药物的释放周期。
[0032]3.本专利技术探究到了本体系内最佳的缓冲pH值，在pH为4.5时所制备的微球表观圆
润光滑，包封率高。
[0033]4.本专利技术探究到了本体系内聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物的最适宜粘度，在特性粘度为0.3
‑
0.4dL/g时所制备的微球形貌最好，稳定性最佳，包封率最高。
[0034]5.本专利技术制备的微球粒径分布均一、粒径分布窄，制备原料简单易得，制备工艺易放大，有广阔的产业化前景。
附图说明
[0035本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸奥曲肽缓释微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S1.将聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物溶解于第一有机溶剂中，制得油相1；将醋酸奥曲肽溶解于第二有机溶剂中，制得油相2；S2.搅拌条件下，将油相2加入到油相1中，得到含有醋酸奥曲肽的悬浮液；S3.将悬浮液转移到水相中，乳化得到半固化载药微球；S4.将半固化载药微球转移到固化相中，除去溶剂，得到醋酸奥曲肽缓释微球。2.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽缓释微球的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物的相对分子质量为12000
‑
36000，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为(50
‑
75)：(25
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50)，特性粘度为0.15
‑
0.45dL/g。3.根据权利要求2所述的醋酸奥曲肽缓释微球的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、丁酮、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、乙烯乙二醇醚、三乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏海影，王冰雁，张展鹏，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：