抗IL-23R抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及白介素

【技术实现步骤摘要】
抗IL
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23R抗体及其用途
[0001]本申请是申请号为202111193581.1、申请日为2021年10月13日、专利技术名称为“抗IL
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23R抗体及其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于生物医药领域，涉及抗体及其应用。

技术介绍

[0003]白介素23(IL
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23)是由两个蛋白亚基，即IL
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23特有的p19亚基(IL
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23α)和p40亚基(IL
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12β，p40亚基与IL
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12共同使用)构成的异二聚体细胞因子，一般由活化的巨噬细胞或者树突状细胞产生并作用于表达IL
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23受体的Th17细胞促进其增殖和稳定性。
[0004]IL
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23诱导CD4+T细胞产生IL
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17的过程是由活化的Jak2、PI3K/Akt、STAT3和NF
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κB介导的。Tyk2和STAT家族的其他成员如STAT1、STAT4、STAT5也参与此过程。IL
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23受体由IL
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12Rβ1亚基和IL
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23R亚基组成，构成异二聚体，其中IL
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12Rβ1结合Tyk2，IL
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23R结合Jak2。IL
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23与其受体复合物结合，激活其下游的Jak2和Tyk2后，引起受体复合物磷酸化和STATs(1,3,4,5)对接位点的形成。然后STATs发生聚合、磷酸化，向核内转移并活化相应基因。IL
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12诱导的结合DNA的复合物中只包含STAT4，而IL
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23诱导的结合DNA的复合物中包含STAT3、STAT1、STAT4，还可能包含STAT3/STAT4二聚体。在淋巴细胞中，IL
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23对STAT3的磷酸化作用较强，STAT4磷酸化相对较弱。磷酸化的STAT3入核后，与IL
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17A、IL
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17F基因的启动子结合，直接参与启动其转录与合成；也可以与Th17细胞的特异性转录因子RORγt启动子结合，上调其表达，进而间接促进IL
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17A、IL
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17F的合成。
[0005]IL
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23与多种自身免疫病的发生相关，如炎症性肠炎包括克罗恩病(CD)、或溃疡性结肠炎(UC)、银屑病(PS)、银屑病关节炎(PA)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)。
[0006]炎症性肠炎(IBD)是以克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)为代表的慢性复发性疾病，累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现为腹泻、腹痛、甚至便血。近年研究人员通过免疫组化及实时定量PCR技术证实IL
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23在IBD患者的炎性黏膜中呈高水平表达，其高表达可促使肠上皮内淋巴细胞(IEL)及NK细胞激活产生细胞毒性作用，同时刺激IBD病灶中部分亚群的T细胞分泌高水平的IFN
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γ、TNF、IL
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2和IL
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17A等炎症因子，从而促使其分化为Th17细胞，加重炎症反应。
[0007]自上个世纪80年代初，T细胞异常在银屑病的发生发展中的作用逐渐受到了大家的关注。近年来人们对IL
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23/Th17通路有了更深入的认识和了解。一般认为，银屑病患者真皮中的树突状细胞和巨噬细胞产生IL
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23，诱导Th17细胞和γδT细胞活化，并释放IL
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17A、IL
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17F、IL
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22、IL
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6和肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)等炎性细胞因子。IL
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17A、IL
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17F及IL
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22作用于角质形成细胞，导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度等银屑病典型的病理改变。在皮肤炎症微环境下,角质形成细胞又可产生更多的IL
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23和其他炎性因子、趋化因子，这样就形成IL
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23/Th17正反馈循环，放大并加剧了银屑病慢性炎性病变过程为慢性皮肤角化疾病。
CDR2和VL CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:18、19和20所示；或者，
[0018]在一种优选实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:23、24和25所示，轻链可变区的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:28、29和30所示。
[0019]在进一步的实施方式中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1、11或21所示，或与SEQ ID NO：1、11或21具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6、16或26所示，或与SEQ ID NO：6、16或26具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。
[0020]在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段可进一步包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。在一些优选的实施方式中，所述轻链恒定区是κ链恒定区。在一些优选实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段是IgG1。
[0021]在进一步的实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：34、35或36所示氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO：31、32或33所示氨基酸序列或由其组成。
[0022]在第二个方面，提供一种核酸分子，包含编码本专利技术的抗体或其抗原结合片段的核苷酸。在一些实施方式中，所述核酸分子编码所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区。
[0023]在优选的实施方式中，所述核酸分子编码重链可变区，其核苷酸序列如SEQ ID NO:2、12或22所示，或与SEQ ID NO:2、12或22具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在其它优选的实施方式中，所述核酸分子编码轻链可变区，其核苷酸序列如SEQ ID NO:7、17或27所示，或与SEQ ID NO:7、17或27具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。
[0024]在另一方面，本专利技术提供一种生物材料，为：
[0025](1)包含本专利技术的核酸分子的载体、宿主细胞或微生物等；或
[0026](2)上述(1)的表达产物、悬浮液、上清液等。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IL
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23R抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中，重链可变区包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，轻链可变区包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:3、4和5所示，轻链可变区的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:8、9和10所示；或者，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:13、14和15所示，轻链可变区的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:18、19和20所示。2.根据权利要求1所述的抗IL
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23R抗体或其抗原结合片段，其中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1或11所示，或与SEQ ID NO：1或11具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性；所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6或16所示，或与SEQ ID NO：6或16具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性。3.根据权利要求1或2所述的抗IL
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23R抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段进一步包含重链恒定区和轻链恒定区；优选地，所述轻链恒定区是κ链恒定区；进一步优选地，所述重链恒定区是IgG1的重链恒定区；更优选地，所述抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO：34或35所示氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO：31或32所示氨基酸序列或由其组成。4.核酸分子，编码如权利要求1～3任一项所述的抗IL
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23R抗体或其抗原结合片段；优选地，所述核酸分子编码所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区；进一步优选地，所述核酸分子编码重链可变区，其核苷酸序列如S...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓泽，吴振华，徐统，聂磊，梅小芬，陈刚，王海彬，陈旭晨，潘晨晓，
申请(专利权)人：海正生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：