一种稳定的帕妥珠单抗的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的帕妥珠单抗药物组合物，所述组合物包括：(a)帕妥珠单抗3

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的帕妥珠单抗的药物组合物


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种含有蛋氨酸为抗氧化剂的帕妥珠单抗的药物组合物。

技术介绍

[0002]帕妥珠单抗是一种新型的抗HER2单克隆抗体，于2012年6月首次在美国上市，主要和曲妥珠单抗联用用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌患者。通过结合HER2，帕妥珠单抗阻滞了HER2与其他受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。
[0003]帕妥珠单抗属于人源化单抗，目前已上市的罗氏(Roche)为水针制剂，上市处方中含有帕妥珠单抗30mg/mL、120mM蔗糖、0.2mg/ml聚山梨酯80、20mM组氨酸
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醋酸缓冲液，溶液pH 6.0。其中，处方中帕妥珠单抗为主药；蔗糖为稳定剂；聚山梨酯20为表面活性剂；组氨酸
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醋酸为pH调节剂。
[0004]和大多数蛋白分子一样，帕妥珠单抗具有不稳定性，会经历多种化学和物理降解。和传统合成的小分子药物相比，生物分子具有复杂的结构，如一级、二级、三级等高级结构。而蛋白质的结构，特别是高级结构非常脆弱，容易发生结构变化，如变性(denaturation)，聚集(aggregation)和沉淀(precipitation)。保持抗体的高级结构是发挥它们生物学活性的最基本要求。这些降解的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡。因此多聚体被认为是生物制药安全性的关键质量属性(critical quality attribute，CQA)，直接影响到生物药的用药安全，这对于长期用药的产品如帕妥珠单抗尤为重要。抗体药物不仅仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程中保持结构稳定。
[0005]因此，有必要开发一种新型帕妥珠单抗制剂以提高抗体的稳定性，从而提高产品质量的均一性和一致性，以及提高临床使用稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种稳定的帕妥珠单抗组合物及其用途，本专利技术制备的组合物在光照破坏下或较长的时间内仍能维持物理和化学稳定性，相比现有技术得到了很大程度的提高。
[0007]在一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包括：
[0008](a)帕妥珠单抗3
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60mg/ml；
[0009](b)蛋氨酸5
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40mM；
[0010](c)稳定剂，所述稳定剂选自蔗糖、海藻糖或盐酸精氨酸，优选盐酸精氨酸；
[0011](d)表面活性剂；
[0012](e)缓冲液；
[0013]其中，所述制剂的pH为5.0
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6.8，优选pH为5.0
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6.0。
[0014]在一实施方案中，所述帕妥珠单抗的浓度为3
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30mg/ml。
[0015]在一实施方案中，所述帕妥珠单抗的浓度为30
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60mg/ml。
[0016]在优选的实施方案中，所述蛋氨酸的浓度为10
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40mM，优选20
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40mM。
[0017]在优选的实施方案中，所述稳定剂的浓度为100
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140mM，优选110
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130mM，更优选115
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125mM。
[0018]在优选的实施方案中，所述缓冲液选自甘氨酸、乙酸/乙酸盐、琥珀酸/琥珀酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、抗坏血酸/抗坏血酸盐、酒石酸/酒石酸盐、顺丁烯二酸/顺丁烯二酸盐、乳酸/乳酸盐、碳酸/碳酸氢盐、苯甲酸/苯甲酸盐、组氨酸、组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、磷酸/磷酸盐或tris/tris盐酸盐，优选组氨酸
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盐酸，组氨酸
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醋酸、磷酸/磷酸盐，更优选组氨酸
‑
盐酸，组氨酸
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醋酸。
[0019]在优选的实施方案中，所述缓冲液的浓度为10
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30mM，优选15
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25mM。
[0020]在优选的实施方案中，所述表面活性剂包括但不限于聚山梨酯类，如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基
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磺基甜菜碱、聚乙二醇或聚丙二醇，优选聚山梨酯20或聚山梨酯80。
[0021]在优选的实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.01
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5mg/ml，优选0.05
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0.5mg/ml。
[0022]在一实施方案中，本专利技术的药物组合物进一步含有药学上可接受量的螯合剂，包括但不限于氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N
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取代甘氨酸、柠檬酸、烟酰胺、去铁胺和去氧胆酸盐及其混合物，如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)及它们的盐。本专利技术中使用的螯合剂可以是化合物的游离酸或者游离碱或者盐的形式存在，也可以是化合物或者相应盐的无水合物、水合物或者其它溶剂化物的形式存在。
[0023]在一实施方案中，本专利技术的药物组合物进一步含有药学上可接受量的防腐剂，包括但不限于间甲酚、苯酚、苯甲醇、苯扎氯铵、苯氧乙醇或对羟基苯甲酸甲酯。
[0024]在优选的实施方案中，本专利技术所述的药物组合物含有以下的成分：
[0025][0026][0027]其中，pH为5.0
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6.0。
[0028]在优选的实施方案中，本专利技术所述的药物组合物含有以下的成分：
[0029][0030]其中，pH为5.0
‑
6.0。
[0031]在优选的实施方案中，本专利技术所述的药物组合物含有以下的成分：
[0032][0033]其中，pH为6.0。
[0034]本专利技术的药物组合物可以是水针制剂、冻干制剂、或者由冻干粉末和注射用水通过双腔卡氏瓶(dual
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chamber cartridge)配制得到的制剂形式，可以通过皮下注射(s.c.)、静脉注射(i.v.)、静脉滴注、肌肉注射(i.m.)或其它非肠胃(parenteral)形式给药，优选静脉滴注。
[0035]在一实施方案中，本专利技术的药物组合物可以不需要额外添加张力剂，这样的张力剂例如氯化钠、氯化钾等，减少了辅料的种类。
[0036]在一实施方案中，本专利技术组合物仅含有帕妥珠单抗一种蛋白质，以避免两种或两种以上蛋白之间互相影响导致的潜在的稳定性风险。
[0037]专利技术人经过大量的实验和数据筛选发现，当本专利技术制剂中蛋氨酸的浓度低于5mM时，蛋氨酸提高组合物稳定性的能力受到明显限制，当蛋氨酸的浓度高于40mM时，大于已上市抗体药物的常规用量，当蛋氨酸浓度在5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：(a)帕妥珠单抗3
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60mg/ml；(b)蛋氨酸5
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40mM；(c)稳定剂，所述稳定剂选自蔗糖、海藻糖或盐酸精氨酸，优选盐酸精氨酸；(d)表面活性剂；(e)缓冲液；其中，所述制剂的pH为5.0
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6.8，优选pH为5.0
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6.0。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述帕妥珠单抗的浓度为3
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30mg/ml。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述蛋氨酸的浓度为10
‑
40mM，优选20
‑
40mM。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的浓度为100
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140mM，优选110
‑
130mM，更优选115
‑
125mM。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲液选自甘氨酸、乙酸/乙酸盐、琥珀酸/琥珀酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、抗坏血酸/抗坏血酸盐、酒石酸/酒石酸盐、顺丁烯二酸/顺丁烯二酸盐、乳酸/乳酸盐、碳酸/碳酸氢盐、苯甲酸/苯甲酸盐、组氨酸、组氨酸
‑
盐酸、组氨酸
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醋酸、磷酸/磷酸盐或tris/tris盐酸盐，优选组氨酸
‑
盐酸，组氨酸
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醋酸、磷酸/...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海彬，高栋，方伟杰，钱慈，
申请(专利权)人：海正生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：