一种TOP2A蛋白降解剂及其用途制造技术

本申请公开了一种TOP2A多肽配体，所述TOP2A多肽配体的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本申请还公开一种TOP2A蛋白降解剂，所述降解剂自N端到C端依次包括E3泛素连接酶配体、PEG连接子、上述的TOP2A多肽配体和穿膜肽。本申请还公开上述的降解剂在制备预防和/或治疗TOP2A介导疾病的药物中的应用。本申请还公开上述的降解剂在制备具有下述任一种功能的产品中的应用：1)降解TOP2A蛋白；2)抑制癌细胞增殖和克隆形成；3)抑制肿瘤生长。本申请还公开一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的降解剂和药学上可接受的载体。解剂和药学上可接受的载体。解剂和药学上可接受的载体。

【技术实现步骤摘要】
一种TOP2A蛋白降解剂及其用途


[0001]本说明书涉及生物医药领域，特别涉及一种TOP2A蛋白降解剂及其用途。

技术介绍

[0002]TOP2A(Topoisomerase 2
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alpha)是细胞有丝分裂过程中维持DNA复制和染色质稳态的一个重要核蛋白，它能够催化双链DNA的两条链的瞬间断裂和重新结合，改变DNA的拓扑结构以确保细胞分裂的顺利进行。当DNA复制压力升高时，TOP2A能够被ZATT类泛素化修饰，进而招募DNA移位酶PICH与染色质结合来促使DNA复制叉转向，进而确保染色质稳定性。研究人员发现，TOP2A在多种肿瘤组织中表达升高，并且与肿瘤细胞增殖、肿瘤进展密切相关。前列腺癌中，TOP2A联合EZH2可用于早期评估患者发生肿瘤转移的风险，并且能够提示患者对于辅助化疗产生的治疗效果。一项临床试验也发现，TOP2A联合TIM
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1能够更加精准评估高风险乳腺癌患者对蒽环类化疗药敏感性，其中TOP2A表达异常伴有TIM
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1免疫反应缺失的乳腺癌患者临床预后更差。在胰腺癌中，高表达T本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TOP2A多肽配体，其特征在于，所述TOP2A多肽配体的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。2.如权利要求1所述的TOP2A多肽配体在制备TOP2A蛋白降解剂中的应用。3.一种TOP2A蛋白降解剂，其特征在于，所述降解剂自N端到C端依次包括E3泛素连接酶配体、PEG连接子、如权利要求1所述的TOP2A多肽配体和穿膜肽。4.如权利要求3所述的降解剂，其特征在于，所述E3泛素连接酶配体的氨基酸序列为P
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Hle
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Y
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L；和/或，所述PEG连接子为PEG3连接子；和/或，所述穿膜肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。5.如权利要求3所述的降解剂，其特征在于，所述降解剂化学结构式如下所示：6.如权利要求3～5任意项所述的降解剂在制备预防和/或治疗TOP2A介导疾病的药物中的应用。7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述TOP2A介导的疾病选自肿瘤、神经性疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病或炎性疾病中的一种或几种。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自淋巴瘤、血液瘤或实体瘤，优选的，所述肿瘤选自肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志勇，祝继敏，董玲，刘韬韬，沈锡中，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：