化合物或其盐、以及由它们得到的抗体制造技术

本发明专利技术涉及将抗体与修饰基团的结合比率控制在所需范围的技术。更具体而言，本发明专利技术涉及下述式(I)所表示的化合物或其盐、以及可使用这样的化合物或其盐制作的抗体或其盐：式(I)中，X表示离去基团，Y表示在包含2个重链和2个轻链的免疫球蛋白单元中的CH2结构域处具有结合区的亲和性肽，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团。Lb表示键或二价基团。Lb表示键或二价基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物或其盐、以及由它们得到的抗体


[0001]本专利技术涉及化合物或其盐、以及由它们得到的抗体等。

技术介绍

[0002]近年来，抗体药物复合物(Antibody
‑
Drug Conjugate(抗体药物缀合物)：ADC)的研究开发正在积极进行。ADC顾名思义，是将药物(例如，抗癌药)与抗体缀合(偶联)而成的药剂，对癌细胞等具有直接的杀细胞活性。作为代表性的ADC，有Immunogene公司和Roche公司共同开发的T
‑
DM1(商品名：Kadcyla(注册商标))。
[0003]以T
‑
DM1为代表的ADC从开发初期就存在其不均匀性的问题。即，由于使小分子药物随机地与抗体中约70～80个赖氨酸残基反应，因此药物抗体比(Drug Antibody Ratio：DAR)或缀合位点不恒定。通常，可知如果采用这样的随机缀合法，则DAR为0～8的范围，产生药物的结合数不同的多种抗体药剂。近年来，报道了如果改变ADC的药物的结合数和结合位点，则会改变体内动力学或药物的释放速度、效果。基于这些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述式(I)所表示的化合物或其盐：式(I)中，X表示离去基团，Y表示在包含2个重链和2个轻链的免疫球蛋白单元中的CH2结构域处具有结合区的亲和性肽，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，离去基团选自下述基团：(a)R
‑
S，在此，R表示氢原子、可具有取代基的一价烃基或可具有取代基的一价杂环基，S表示硫原子；(b)R
‑
O，在此，R表示氢原子、可具有取代基的一价烃基或可具有取代基的一价杂环基，O表示氧原子；或(c)R
A
‑
(R
B
‑
)N，在此，R
A
和R
B
分别独立地表示氢原子、可具有取代基的一价烃基或可具有取代基的一价杂环基，N表示氮原子；或(d)卤原子。3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，所述免疫球蛋白单元为人免疫球蛋白单元。4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述免疫球蛋白单元为人IgG。5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，M中的由3～5个碳原子构成的主链部分是包含直链亚烷基、或成环碳原子、或者它们的组合的部分。6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，La所相邻的羰基与亲和性肽中的赖氨酸残基的侧链中的氨基形成酰胺键。7.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述亲和性肽包含下述(A)的氨基酸序列：(A)(X0
‑
3)a
‑
C
‑
Xaa1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Xaa4
‑
Xaa5
‑
Xaa6
‑
I
‑
I
‑
W
‑
C
‑
(X0
‑
3)b(SEQ ID NO:1)在此，
(X0‑3)
a
不存在或为1～3个连续的相同或不同的任意氨基酸残基(除赖氨酸残基和半胱氨酸残基之外)，(X0‑3)
b
不存在或为1～3个连续的相同或不同的任意氨基酸残基(除赖氨酸残基和半胱氨酸残基之外)，Xaa1为丙氨酸残基、甘氨酸残基、亮氨酸残基、脯氨酸残基、精氨酸残基、缬氨酸残基、天冬酰胺残基、谷氨酸残基或苯丙氨酸残基，Xaa2为酪氨酸残基、色氨酸残基、组氨酸残基或苯丙氨酸残基，Xaa3为组氨酸残基、苯丙氨酸残基、酪氨酸残基、色氨酸残基、精氨酸残基或甘氨酸残基，Xaa4为赖氨酸残基，Xaa5为甘氨酸残基、丝氨酸残基、天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、苯丙氨酸残基、酪氨酸残基、色氨酸残基、组氨酸残基、苏氨酸残基、亮氨酸残基、丙氨酸残基、缬氨酸残基、异亮氨酸残基或精氨酸残基，Xaa6为谷氨酰胺残基、谷氨酸残基、天冬酰胺残基、天冬氨酸残基、脯氨酸残基、甘氨酸残基、精氨酸残基、苯丙氨酸残基或组氨酸残基。8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，包含所述(A)的氨基酸序列的亲和性肽含有下述(1)的氨基酸序列：(1)RGNCAYHKGQIIWCTYH(SEQ ID NO:2)。9.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述亲和性肽包含下述(B)的氨基酸序列：(B)PNLNEEQRNARIRSI(SEQ ID NO:3)。10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中，包含所述(B)的氨基酸序列的亲和性肽含有选自下述(1)～(3)的氨基酸序列：(1)FNMQCQRRFYEALHDPNLNEEQRNARIRSIKDDC(SEQ ID NO:4)；(2)FNMQCQRRFYEALHDPNLNEEQRNARIRSIKEEC(SEQ ID NO:5)；或(3)MQCQRRFYEALHDPNLNEEQRNARIRSI(Orn)EEC(SEQ ID NO:6)。11.权利要求7～10中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述亲和性肽中的N末端和C末端氨基酸残基可被保护，且所述亲和性肽中的2个半胱氨酸残基(C)的侧链中的2个硫醇基可通过二硫键或经由接头连接。12.抗体衍生用试剂，其包含下述式(I)所表示的化合物或其盐：式(I)中，
X表示离去基团，Y表示在包含2个重链和2个轻链的免疫球蛋白单元中的CH2结构域处具有结合区的亲和性肽，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团。13.下述式(I
’
)所表示的化合物或其盐：式(I
’
)中，X表示离去基团，X
’
表示离去能力高于离去基团X的离去基团，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团。14.权利要求13所述的化合物或其盐，其中，离去能力高于离去基团X的离去基团为五氟苯氧基、四氟苯氧基、对硝基苯氧基或N
‑
琥珀酰亚氨氧基。15.下述式(I”)所表示的化合物或其盐：
式(I”)中，X表示离去基团，OH表示羟基，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团。16.抗体中间体或其盐，其包含下述式(II)所表示的结构单元：式(II)中，Ig表示包含2个重链和2个轻链的免疫球蛋白单元，且经由2个重链中的赖氨酸残基的侧链中的氨基与Ig所相邻的羰基形成酰胺键，Y表示在所述免疫球蛋白单元中的CH2结构域处具有结合区的亲和性肽，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，S表示硫原子，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，La表示键或二价基团，Lb表示键或二价基团，每2个重链的所述酰胺键的平均比率r为1.0～3.0。17.权利要求16所述的抗体中间体或其盐，其中，抗体为人抗体。18.权利要求16或17所述的抗体中间体或其盐，其中，抗体为人IgG。19.权利要求16～18中任一项所述的抗体中间体或其盐，其中，所述赖氨酸残基存在于依据EU编号的选自人IgG重链的246/248位、288/290位和317位的1个以上的位点。20.权利要求16～19中任一项所述的抗体中间体或其盐，其中，所述平均比率r为1.5～2.5。21.权利要求19或20所述的抗体中间体或其盐，其中，所述赖氨酸残基存在于依据EU编
号的选自人IgG重链的246/248位、288/290位和317位的2个位点。22.权利要求21所述的抗体中间体或其盐，其中，所述2个位点为246/248位和288/290位。23.引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其包含下述式(III)所表示的结构单元：式(III)中，Ig表示包含2个重链和2个轻链的免疫球蛋白单元，且经由2个重链中的赖氨酸残基的侧链中的氨基与Ig所相邻的羰基形成酰胺键，M表示将与M相邻的C＝O中的碳原子和C＝W中的碳原子通过由3～5个碳原子构成的主链部分连接的三价基团，O表示氧原子，T表示一价基团，W表示氧原子或硫原子，N3表示叠氮基，Lb表示键或二价基团，每2个重链的所述酰胺键的平均比率r为1.0～3.0。24.权利要求23所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，由T表示的一价基团为可被取代的羟基氨基。25.权利要求23或24所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，抗体为人抗体。26.权利要求23～25中任一项所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，抗体为人IgG。27.权利要求23～26中任一项所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，M中的由3～5个碳原子构成的主链部分是包含直链亚烷基、或成环碳原子、或者它们的组合的部分。28.权利要求23～27中任一项所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，所述赖氨酸残基存在于依据EU编号的选自人IgG重链的246/248位、288/290位和317位的1个以上的位点。29.权利要求23～28中任一项所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，所述赖氨酸残基对依据EU编号的人IgG重链的246/248位的赖氨酸残基具有位点选择性。30.权利要求23～28中任一项所述的引入有叠氮基的抗体衍生物或其盐，其中，所述赖氨酸残基对依据EU编号的人IgG重链的288/290位的赖氨酸残基具有位点选择性。31.权利要求23～30中...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤井友博，山田慧，松田丰，平间龙介，畑田纪子，岚田直子，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：