一类多肽化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类多肽化合物及其制备方法和应用。所述的多肽化合物具有式I所示的结构。研究表明，本发明专利技术的多肽化合物能够显著提高Aβ介导认知损伤小鼠的空间学习和记忆能力。此外，本发明专利技术涉及的部分多肽化合物的毒性较低，在肾细胞(Vero)毒性检测和溶血性(兔子全血)检测中表现出较低的毒性。因此，可用于制备具有NK细胞相关免疫调节作用、治疗炎症相关疾病或诊断与治疗神经系统疾病药物。本发明专利技术化合物可以单独使用，也可以和另一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。物的单独使用更为安全或者更为有效。物的单独使用更为安全或者更为有效。

【技术实现步骤摘要】
一类多肽化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一类由5
‑
20个氨基酸组成的多肽分子，及其制备方法和在免疫调节、治疗炎症相关疾病以及神经系统疾病中的应用。本专利技术属于医药


技术介绍

[0002]多肽类化合物具有广泛生物活性。其中，神经激肽P物质及其受体NK
‑
1R介导的神经源性炎症越来越受到重视。P物质与其受体结合后，激发免疫细胞亲润和细胞因子释放的瀑布式级联反应，在多种病理生理过程中发挥重要作用。另一方面，P物质还可以激活NK92
‑
M1细胞活性，发挥重要免疫作用。自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。近期研究结果显示，大脑中的炎症(神经性炎症)与多种疾病直接相关，比如抑郁症、精神病和多发性硬化症等，而且最近研究人员发现神经性炎症竟与阿尔茨海默病发病直接相关。
[0003]阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性慢性疾病，病程5
‑
10年。研究显示，65岁以上老人为AD的高发人群。随着人口老龄化日渐加剧，AD伴随着的治疗与看护成本会持续增加。AD的临床表现以进行性认知功能障碍和记忆损害为主要特征，并伴有行为障碍和社交障碍，晚期AD患者甚至会失去进食和控制身体的能力。AD的病理特征为β
‑
淀粉样蛋白聚集形成老年斑(Senile Plaques)和Tau蛋白过度磷酸化形成神经内神经纤维神经元缠结(neurofibrillary tangles)。
[0004]AD为原发性神经系统疾病，发病机制复杂多样，其中β
‑
淀粉样蛋白(Aβ)假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能神经元假说、氧化应激学说、基因突变学说、胰岛素传导通路障碍学说研究较为深入。另外随着科学技术的进步，研究者们发现线粒体功能障碍、突触及神经递质衰竭、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性学说、脂质代谢异常等潜在机制也在影响着AD的疾病进程。环境因素与遗传因素也是诱导AD患者发病的重要因素。
[0005]1993年FDA批准了第一个治疗AD的药物—他可林(Tacrine)，为乙酰胆碱酯酶抑制剂，接着又批准了二代乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(Donepzil)、加兰他敏、卡巴拉汀、利伐斯的明，现已被广泛应用于AD患者的治疗。美金刚为FDA批准的第一个用于中重度AD患者的治疗的药物，可以缓解AD患者的记忆损伤。石杉碱甲是从石杉科植物中提取出的生物碱，在国内广泛用于对AD患者的治疗，但由于FDA未批准该药物，使得其在国外发展受限。但是当前经FDA批准的用于治疗AD的药物仅可以辅助改善AD患者的生存质量，未能阻止AD的发病进程，同时又存在诸多不良反应。据报道，1998年至2017年期间，在美国就有150项针对AD的治疗方法与药物研究，但是，仅仅只有4个新药被批准用于AD的治疗。因此，开发新的治疗策略与发现新的药物研发靶点也许会为AD的药物研发提供新的希望。
[0006]神经肽是中枢系统和外周神经系统内的内源性活性多肽，在神经系统中发挥重要作用，参与调节新陈代谢、食物摄入、学习、记忆与睡眠等诸多大脑功能。许多研究发现，胃饥饿素、神经紧张素、垂体腺苷酸环化酶激活肽、神经肽Y、P物质(Substance P,SP)、食欲素
等神经肽与AD的生理病理密切相关。在AD患者中，神经肽及其受体含量水平发生了明显变化。这些神经肽主要通过抑制Aβ积累、增加神经元葡萄糖运输、增加神经营养因子的产生、抑制内质网应激与自噬和调节钾离子通道等机制发挥神经保护作用。神经肽对AD中神经保护作用的发现，为AD药物研发提供了新的方向。
[0007]其中，在晚发型AD患者的大脑皮层和海马体中发现P物质含量降低，而脊髓液中P物质含量增加。研究表明，P物质通过抑制Aβ诱导的钾离子通道过表达和钾离子电流增加，发挥神经保护作用，从而减轻AD的认知缺陷症状和细胞凋亡情况。另外，P物质也通过抑制caspase
‑
3诱导的PARP1切割和增加α
‑
分泌酶的活性来保护神经细胞。
[0008]基于神经激肽P物质的结构、与炎症的相关性、与NK细胞的相关性以及炎症与AD的相关性等研究成果，设计并合成了一系列新型多肽化合物，发现了该类多肽化合物对NK细胞的调节作用，相关作用的发现为研发相关机制新药提供了可能。并在体内、外研究发现了其作为认知障碍性疾病治疗药物的应用前景与价值。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及一类由5
‑
20个氨基酸组成的多肽分子，及其制备方法和在免疫调节、治疗炎症相关疾病以及神经系统疾病中的应用。
[0010]为达到上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0011]首先，本专利技术提出了具有如式Ⅰ所示结构的多肽化合物、其药用盐、溶剂合物、异构体或多晶型物：
[0012][0013]式Ⅰ中，数字1
‑
20表示氨基酸在式Ⅰ中的具体位置，式I中的最少氨基酸个数为5个、最大氨基酸个数为20个；所述氨基酸的构型为L型或D型；数字1
‑
15以及20所在位置的氨基酸存在或不存在；
[0014]式Ⅰ中：
[0015]R3选自以下的组：
‑
(CH2)2‑
COOH、
‑
CH2‑
COOH；
[0016]R4选自以下的组：
‑
CH2‑
COOH；
[0017]R5选自以下的组：
‑
CH2‑
OH；
[0018]R6选自以下的组：
‑
(CH2)2‑
COOH、
‑
CH2‑
CH(CH3)2、
‑
CH
‑
(CH3)2；
[0019]R7选自以下的组：
‑
(CH2)2‑
COOH、
‑
CH
‑
(CH3)2、
‑
CH2‑
CONH2、
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH(CH3)2、
‑
C3H6；
[0020]R8选自以下的组：
‑
CH2‑
CONH2、
‑
CH2‑
CH(CH3)2、
‑
C3H6、
‑
CH3、
‑
(CH2)2‑
COOH、
‑
CH2‑
COOH、
‑
CH
‑
(CH3)2；
[0021]R9选自以下的组：
‑
CH3、
‑
(CH2)2‑
COOH、
‑
CH2‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
(25)B3
‑
M2:(L
‑
Leu)
‑
(L
‑
Ala)
‑
(L
‑
Arg)
‑
(L
‑
Leu)
‑
(L
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Leu)
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(L
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Thr)
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(L
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(L
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Glu)
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Gln)
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(L
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Phe)
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(L
‑
Phe)
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(L
‑
Gly)
‑
(L
‑
Leu)
‑
(L
‑
Met)(26)B3
‑
M3:(L
‑
Leu)
‑
(L
‑
Ala)
‑
(L
‑
Arg)
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(L
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Leu)
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Leu)
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Thr)
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Tyr)
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Gln)
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【专利技术属性】
技术研发人员：李卓荣，刘睿，白炜琪，刘蜜敏，崔阿龙，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：