一种注射用伏立康唑磷酸酯及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种注射用伏立康唑磷酸酯及其药用盐和它们的制备方法，该制备方法包括以下几步：在配液容器中加入５％－９８％的注射用水，加入准确处方量９０％－１１０％的伏立康唑磷酸酯及其药用盐，搅拌下，慢慢滴加ｐＨ值调节剂，调ｐＨ为６．０－１１，补加水至全量，然后加入０．０１％－１．０％（Ｗ／Ｖ）的药用炭，搅拌１５－６０分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用０．２２μｍ的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分０．１％－８％，压塞，轧盖。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐及其制备方法。
技术介绍
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下治疗侵袭性曲霉病。治疗 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属 和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生 命的感染。伏立康唑磷酸酯伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由 于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基P _环糊精包裹的方法，然 而这样增加了副反应的发生率。羟丙基e-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该 辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋 势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾 毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。 国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基 e-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行 继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料 广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基P-环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶 血性，主要与该辅料的已知杂质e-环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变， 随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环 糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高 尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐及其制备方法。 本专利技术的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐不需要加入羟丙基P-环糊精进行 包裹增溶，这样就避免的注射用伏立康唑由于加入羟丙基e-环糊精出现的副反应。 伏立康唑磷酸酯的结构式如下所示 更详细的来说本专利技术的伏立康唑磷酸酯的药用盐包括其二钠盐、二钾盐或氨基酸 盐以及它们的水合物。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为 —种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐，所述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐 含有伏立康唑磷酸酯或其药用盐和可药用的辅料，所述药用辅料选自赋形剂、pH调节剂。 上述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐，可不加或加入赋形剂，如加入赋形剂，所 述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中的任意一种，所述pH调剂剂为有机酸、无机酸或酸 性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸_柠檬酸 钠缓冲液、醋酸_醋酸钠缓冲体系；或为有机碱、无机碱或碱性缓冲盐体系，如氢氧化钠、碳 酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碱性氨基酸等的一种或几种。 上述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐如加入赋形剂，所述赋形剂的用量为注射 用伏立康唑磷酸酯的0. 01-5倍，所述pH调节剂用量为将冻干前的伏立康唑磷酸酯溶液调 节pH为6-11。 —种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的制备方法，其制备过程为把活性成分 伏立康唑磷酸酯或其药用盐溶于注射用水中加或不加附型剂，用pH调节剂调pH为6. 0-11， 搅拌使溶解清，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。 本专利技术的制备方法包括以下几步在配液容器中加入5% _98%的注射用水，加入 准确处方量90% -110%的伏立康唑磷酸酯或其药用盐，搅拌下，加或不加赋形剂，慢慢滴 加pH值调节剂，调pH为6.0-11，补加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的药用炭， 搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22ym的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间 体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分O. 1% -8%， 压塞，轧盖。 本专利技术所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐及其制备方法具有下述优 势 (1)本专利技术所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐对光、热、氧、水等性能稳 定，无污染，应用范围广，并便于操作、运输和贮藏。 (2)本专利技术所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐，产品外观饱满，没有塌 陷、空洞等不良现象； (3)本专利技术所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐简单易行，易于大规模工 业生产，得到了质量高，外观好的冻干产品。 本专利技术制备方法所制备的制剂无血管剌激性、无溶血性具体实施例方式实施例1 :注射用伏立康唑磷酸酯的制备 处方伏立康唑磷酸酯 200g 注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯，搅拌 使溶解，慢慢加入氢氧化钠，调pH为8.0，补加水至全量，然后加入0.05%% (W/V)的药用 炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22ym的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中 间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品 在-4(TC预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-2(TC，保持12小时；再缓慢 升温至20°C ，保持4小时，控制水分2% ，压塞，轧盖。 实施例2 :注射用伏立康唑磷酸酯二钠的制备 处方伏立康唑磷酸酯二钠 200g 注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯二钠， 搅拌使溶解，慢慢加入醋酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05XX (W/V)的药用 炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22ym的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中 间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 m 的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品 在-45t:预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-2(TC，保持12小时；再缓慢 升温至20°C ，保持4小时，控制水分1 % ，压塞，轧盖。 实施例3 :注射用伏立康唑磷酸酯的制备 处方伏立康唑磷酸酯 200g 甘露醇 2g 注射用水 2500ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯，甘露 醇2g，搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠，调pH为7. 8，补加水至全量，然后加入0. 05% % (W/V)的 药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 m的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定 中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22ym 的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品 在-4(TC预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa 慢升温至_201:，保持12小时；再缓慢 升温至20°C ，保持4小时，控制水分3% ，压塞，轧盖。 实施例4 :注射用伏立康唑磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐，其特征在于由伏立康唑磷酸酯或其药用盐和可药用辅料组成，所述药用辅料选自赋形剂、ｐＨ调节剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，
申请(专利权)人：陕西合成药业有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]