一种依维莫司固体分散体、依维莫司片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种依维莫司固体分散体、依维莫司片及其制备方法。本发明专利技术依维莫司固体分散体主要由依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖制成；依维莫司固体分散体的粒径D90≤400μm。本发明专利技术的依维莫司固体分散体中溶剂残留、水分含量均较低，制得的片剂的杂质含量低，稳定性及溶出度好，与原研制剂溶出曲线拟合度高。与原研制剂溶出曲线拟合度高。

【技术实现步骤摘要】
8.6wt％～9.5wt％，水分及溶剂残留量低，其中水分含量≤1.0wt％，丙酮含量≤0.1wt％，乙醇含量≤1.0wt％。
[0010]另外，在制备依维莫司固体分散体时，通过控制加料顺序和方式，制得可抗氧化、分散均匀的固体分散体；将固体分散体与辅料混合，制得稳定性高、杂质含量低和溶出符合要求的片剂。
[0011]具体而言：
[0012]本专利技术提供了一种依维莫司固体分散体，所述依维莫司固体分散体主要由依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖制成；所述依维莫司固体分散体的粒径D90≤400μm，优选粒径D90≤300μm。
[0013]优选地，所述依维莫司含有0wt％～2.5wt％的二丁基羟基甲苯。
[0014]优选地，所述依维莫司固体分散体中依维莫司的含量为8.6wt％～9.5wt％，水分含量≤1.0wt％，丙酮含量≤0.1wt％，乙醇含量≤1.0wt％。
[0015]优选地，所述依维莫司固体分散体中依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖的质量比为(0.8～1.2):(0.01～0.04):(7.5～10):(0.5～1.5)，优选1:(0.016～0.03): (8～9.4):(0.784～1.37)。
[0016]本专利技术还提供了上述依维莫司固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：
[0017]1)将依维莫司和二丁基羟基甲苯混合后溶解于混合有机溶剂中，得到混合物A；
[0018]2)将羟丙甲纤维素分批与所述混合物A混合，得到混合物B；
[0019]3)将乳糖与所述混合物B混合，干燥，粉碎，即得。
[0020]优选地，所述混合有机溶剂为丙酮和无水乙醇的混合物；其中，依维莫司、丙酮和无水乙醇的质量比为1:(13～42):(30～42)，优选1:(13～40):(32～40)。
[0021]优选地，步骤1)中溶解完成后以50～100rpm定向搅拌10～60min，优选30min。
[0022]优选地，步骤2)中每批混合完成后以50～100rpm定向搅拌10～60min；优选地，步骤2) 中搅拌方向与步骤1)中相同；步骤2)中所述羟丙甲纤维素被均分为2～4批，优选三批。
[0023]优选地，步骤3)中混合完成后以50～100rpm定向搅拌50～110min；优选地，步骤3) 中搅拌方向与步骤1)中相同。
[0024]优选地，上述每次搅拌前，先将体系抽真空至
‑
0.06～
‑
0.08MPa，优选
‑
0.07～
‑
0.08Mpa，然后通入氮气使体系恢复常压，重复3次。
[0025]优选地，步骤3)中干燥为真空干燥，真空度为
‑
0.08～
‑
0.1MPa，温度为45～55℃，时间不低于26h；优选地，所述真空干燥在定向搅拌下进行，优选其搅拌方向与步骤1)中相反。
[0026]本专利技术还提供了一种依维莫司片，其包含上述依维莫司固体分散体，以及至少一种药学上可接受的辅料。
[0027]优选地，所述药学上可接受的辅料包括无水乳糖、崩解剂和硬脂酸镁。
[0028]优选地，以重量份计，所述依维莫司片包含52～58份依维莫司固体分散体、139～150 份无水乳糖、46～53份崩解剂和1～1.5份硬脂酸镁，优选包含53～56份依维莫司固体分散体、 140～146份无水乳糖、46～52份崩解剂和1.1～1.35份硬脂酸镁；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的任意一种或两种。
[0029]本专利技术还提供了上述依维莫司片的制备方法，其包括以下步骤：
[0030]将依维莫司固体分散体、无水乳糖和崩解剂混合，得到第一固混料；将硬脂酸镁与所述第一固混料混合，得到第二固混料；将所述第二固混料压片，即得。
[0031]专利技术的效果
[0032]本专利技术提供的依维莫司固体分散体，主要由依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖制成；依维莫司固体分散体的粒径D90≤400μm；依维莫司固体分散体中水分及残留溶剂低，依维莫司的含量为8.6wt％～9.5wt％，水分含量≤1.0wt％，丙酮含量≤0.1wt％，乙醇含量≤1.0wt％。本专利技术的依维莫司固体分散体的抗氧化性好，载体充分溶胀，稳定性高，溶剂残留低，水分含量低。通过控制固体分散体的粒度及残留溶剂含量，使得制备得到的依维莫司片具有较高的溶出度。
[0033]本专利技术提供的依维莫司固体分散体的制备方法，先将二丁基羟基甲苯和依维莫司混合，利用二丁基羟基甲苯的抗氧化作用，可以有效地防止依维莫司被氧化；将羟丙甲纤维素分批加入，可使其充分分散溶胀，解决其在乙醇环境中因粘度增大而导致分散不均的问题，然后以一水乳糖分散，使得整个体系混合更加均匀。
[0034]本专利技术提供的依维莫司片由上述固体分散体制得，稳定性好，溶出率高，溶剂残留低，最终达到与原研制剂相一致的品质。
[0035]本专利技术提供的依维莫司片的制备方法，将依维莫司固体分散体配与辅料混合、压片，各物料的混合均匀度高，所制得的片剂无裂片、无杂点，硬度和脆碎度控制合理。
具体实施方式
[0036]以下对本专利技术的实施方式进行说明，但本专利技术不限定于此。本专利技术不限于以下说明的各构成，在专利技术请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本专利技术的技术范围中。另外，本说明书中记载的文献全部作为参考文献在本说明书中进行援引。
[0037]除非另有定义，本专利技术所用的技术和科学术语具有与本专利技术所属
中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
[0038]本说明书中，使用“数值A～数值B”或“数值A
‑
数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
[0039]除非另有定义，本说明书中，用于限定含量所使用的“％”表示重量百分比，即wt％。
[0040]本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
[0041]如无特殊声明，本说明书中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
[0042]本说明书中，所使用的单位均为国际标准单位，并且本专利技术中出现的数值、数值范围，均应当理解为包含了工业生产中所不可避免的系统性误差。
[0043]本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/ 或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不
存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
[0044]<第一方面>
[0045]本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依维莫司固体分散体，其特征在于，所述依维莫司固体分散体主要由依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖制成；所述依维莫司固体分散体的粒径D90≤400μm。2.根据权利要求1所述的依维莫司固体分散体，其特征在于，所述依维莫司固体分散体的粒径D90≤300μm。3.根据权利要求1所述的依维莫司固体分散体，其特征在于，所述依维莫司含有0wt％～2.5wt％的二丁基羟基甲苯。4.根据权利要求1所述的依维莫司固体分散体，其特征在于，所述依维莫司固体分散体中依维莫司的含量为8.6wt％～9.5wt％，水分含量≤1.0wt％，丙酮含量≤0.1wt％，乙醇含量≤1.0wt％。5.根据权利要求1所述的依维莫司固体分散体，其特征在于，所述依维莫司固体分散体中依维莫司、二丁基羟基甲苯、羟丙甲纤维素和乳糖的质量比为(0.8～1.2):(0.01～0.04):(7.5～10):(0.5～1.5)，优选1:(0.016～0.03):(8～9.4):(0.784～1.37)。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的依维莫司固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：1)将依维莫司和二丁基羟基甲苯溶解于混合有机溶剂中，得到混合物A；2)将羟丙甲纤维素分批与所述混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：左盛奇，万元松，何达，黄仰青，
申请(专利权)人：博瑞制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：