抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用。本发明专利技术提供了具有式(I)结构的化合物，以及包含其的药物组合物和药物制剂等，可用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病(如侵袭性真菌感染等)。(如侵袭性真菌感染等)。(如侵袭性真菌感染等)。

【技术实现步骤摘要】
抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用。

技术介绍

[0002]致病微生物一直是危害我们健康的因素之一。随着抗菌药的大量使用，致病微生物的耐药性也不断增强。近年来，多重耐药菌、广泛耐药菌、泛耐药菌不断出现，给全球公共卫生和临床医学带来巨大挑战。
[0003]真菌引起的人体疾病分为浅表性感染和侵袭性真菌感染，其中，侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，其病原体主要包括曲霉和孢子虫等，是肿瘤、艾滋病或器官移植等患者最后死亡的一个重要原因。目前，广谱抗生素及其它强效药物的使用，致使侵袭性真菌感染病患数量大幅增加，对于如何抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染，医学上一直未能很好的解决。
[0004]日前，抗真菌取得突破性进展，F2G公司宣布，美国FDA授予其首款候选药物olorofim(F901318)突破性疗法认定。olorofim目前处于临床2b期开放标签阶段，可用于治疗罕见的和具有耐药性的侵袭性真菌感染，例如侵袭性曲霉菌病(包括对唑类有抵抗力的菌株)、硬孢子菌病、网膜孢子虫病、镰刀菌病、鞘膜囊菌病和球孢子菌病(谷热)等。
[0005]然而，从患者用药选择或用药经济负担等角度考虑，仍然需要开发一种效果与olorofim相当或者更优的新型抗菌药。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]本专利技术旨在提供一系列具有抗真菌作用的新型化合物，包含该化合物的药物组合物和制剂，以及该系列化合物的医药用途。
[0008]用于解决问题的方案
[0009]<第一方面>
[0010]本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，所述式(I)化合物的结构通式为：
[0011][0012]其中：
[0013]X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N；
[0014]m为0或1；
[0015]Y为O或NR5；
[0016]R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、CN、C1‑4烷基、C2‑4烯基或C6‑
10
芳基，或者R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
[0017]Z为CH或N；
[0018]A和B各自独立地为C6‑
10
芳环或5至10元杂芳环，所述5至10元杂芳环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
[0019]R6、R7和R8各自独立地为H、C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
[0020]R9为H、卤素或
‑
P(＝O)(CH3)2；
[0021]其中，当R1为苯基，R2和R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为及为时，R9不为F。
[0022]优选地，所述的化合物具有式(I
‑
1)所示的结构：
[0023][0024]其中，W为R1、R2、R3和R4的定义如上所定义。
[0025]优选地，所述的化合物具有式(I
‑
2)所示的结构：
[0026][0027]其中，m、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如上所定义，并且当R6、R7和R8均为H，Z为N，m为1，A为及为时，R9不为F。
[0028]进一步优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑
1)所示的结构：
[0029][0030]其中，Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如上所定义；更优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑1‑
1)所示的结构：
[0031][0032]其中，Z、B、R7和R8的定义如上所定义。
[0033]进一步优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑
2)所示的结构：
[0034][0035]其中，B如上所定义，R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
[0036]进一步优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑
3)所示的结构：
[0037][0038]其中，R7和R9的定义如上所定义。
[0039]进一步优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑
4)所示的结构：
[0040][0041]其中，R9为
‑
P(＝O)(CH3)2。
[0042]优选地，所述的化合物具有式(I
′
)的所示的结构：
[0043][0044]其中：
[0045]R3为CH3或CN，X4为CH或N；
[0046]Z为CH或N；
[0047]为
[0048]R6、R7和R8各自独立地为H，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成6或7元杂环，所述6或7元杂环包含1或2个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N或O；
[0049]其中，当R3为CH3，X4为CH，R6、R7和R8均为H，Z为N时，不为
[0050]<第二方面>
[0051]本专利技术提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
[0052][0053][0054]<第三方面>
[0055]本专利技术提供了一种药物组合物，其包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物
或前体药物。
[0056]<第四方面>
[0057]本专利技术提供了一种药物制剂，其包括根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者根据<第三方面>所述的药物组合物，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、膜剂、贴剂、洗剂、糊剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂或注射剂中的任一种。
[0058]<第五方面>
[0059]本专利技术提供了根据<第一方面>、<第二方面&a本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其中：X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N；m为0或1；Y为O或NR5；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、CN、C1‑4烷基、C2‑4烯基或C6‑
10
芳基，或者R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；Z为CH或N；A和B各自独立地为C6‑
10
芳环或5至10元杂芳环，所述5至10元杂芳环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；R6、R7和R8各自独立地为H、C1‑8烷基、C2‑8烯基或C2‑8炔基，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；R9为H、卤素或
‑
P(＝O)(CH3)2；其中，当R1为苯基，R2和R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为及为时，R9不为F。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，所述的化合物具有式(I
‑
1)所示的结构：其中，W为R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述的化合物具有式(I
‑
2)所示的结构：其中，m、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如权利要求1中所定义，并且当R6、R7和R8均为H，Z为N，m为1，A为及为时，R9不为F。4.根据权利要求3所述的所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，所述的化合物具有式(I
‑2‑
1)所示的结构：其中，Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如权利要求3中所定义；优选地，所述的化合物具有式(I
‑2‑1‑
1)所示的结构：其中，Z、B、R7和R8的定义如权利要求3中所定义；或者，所述的化合物具有式(I
‑2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：方华祥，张清泉，杭文明，顾家宁，黄仰青，袁建栋，
申请(专利权)人：博瑞制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：