黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于有机化合物药物用途领域，具体涉及黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用。具体技术方案为：黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用。本发明专利技术首次发现黄芪苷酸盐例如黄芪甘酸钠可改善甚至逆转心脏和肾脏的纤维化的进程，其可能的作用机制是调节TGF

【技术实现步骤摘要】
黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术属于有机化合物药物用途领域，具体涉及黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]纤维化是许多慢性疾病的最终病理特征，表现为纤维母细胞激活增殖、组织器官内纤维结缔组织增多、实质细胞减少。随着慢性疾病的发展，器官纤维化发生概率不断提升，严重影响患者生活质量，患者死亡率也随之增加。因此，防止器官纤维化、延缓器官纤维化进程甚至对已纤维化器官进行逆转是重要研究方向。但现有研究对器官纤维化的有效逆转研究尚处于初期，还需要发现更多有效药物。
[0003]专利技术人课题组在在先专利201611166597.2(一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用)中制备了一种新的黄芪苷酸衍生物：黄芪苷酸盐，在提高心肌细胞存活率、抗急性心肌缺血等方面有较好的作用。但尚未有研究报道该化合物在器官纤维化尤其是心脏、肾脏纤维化上的相关作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用。
[0005]为实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案是：黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用，所述黄芪苷酸盐为黄芪甘酸钠，结构如下：
[0006][0007]优选的，所述抗纤维化指预防或防止或逆转器官的纤维化。
[0008]优选的，所述抗纤维化指抗心脏纤维化。
[0009]优选的，所述抗纤维化指抗肾脏纤维化。
[0010]相应的，利用黄芪苷酸盐制备的药物或包含黄芪苷酸盐的药物，所述黄芪苷酸盐为黄芪苷酸钠，结构如下：
[0011][0012]本专利技术具有以下有益效果：本专利技术首次发现黄芪苷酸盐例如黄芪苷酸钠可改善甚至逆转心脏和肾脏的纤维化的进程，其可能的作用机制是调节TGF
‑
β1/Smads信号通路的激活。因此黄芪苷酸盐具有制备口服途径药物的潜力，可用于开发治疗和预防器官纤维化的新药物。
附图说明
[0013]图1为不同处理下异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠心脏组织切片染色对照图；
[0014]图2为不同处理下异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠中炎症因子表达情况对照图；
[0015]图3为不同处理下异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠α
‑
SMA胶原、MMPs、TIMP
‑
1/2表达情况对照图；
[0016]图4为不同处理下糖尿病小鼠体重变化情况对照图；
[0017]图5为不同处理下糖尿病小鼠血糖变化情况对照图；
[0018]图6为不同处理下糖尿病小鼠血清中TC、TG、LDL和HDL水平变化情况对照图；
[0019]图7为不同处理下糖尿病小鼠肝脏组织切片染色对照图；
[0020]图8为不同处理下糖尿病小鼠肾脏大小对照图；
[0021]图9为不同处理下糖尿病小鼠肾脏与体重的比值、BUN、MUA、ACR变化情况对照图；
[0022]图10为不同处理下糖尿病小鼠肾脏组织切片染色对照图；
[0023]图11为蛋白质印迹检测不同处理下糖尿病小鼠中TGF
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β1、Smads在肾组织中蛋白表达情况对照图；
[0024]图12为免疫组织化学分析检测不同处理下糖尿病小鼠肾组织中TGF
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β1和Sad2/3蛋白表达情况对照图。
具体实施方式
[0025]本专利技术首次发现，黄芪苷酸盐例如黄芪苷酸钠(SA)可用于抗心肾纤维化，具有相关领域的制药潜力。所述黄芪苷酸钠结构式如下：
[0026][0027]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。所获得的数据均为进行至少3次重复后获得的平均值，且各重复获得的均为有效数据。
[0028]实施例一：SA对异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠治疗效果
[0029]将30只差异不显著的成年SD大鼠随机分为三组，即对照组、异丙肾上腺素(ISO)组和黄芪苷酸钠(SA)组(20mg/kg)，每组包括10只大鼠。对30只大鼠建立心肌纤维化模型，建立方法为：除对照组外，所有大鼠连续两天腹腔注射异丙肾上腺素，注射量为：100mg/kg/d；对照组注射相同体积的生理盐水。
[0030]造模后，所有大鼠正常喂养49天。随后对SA组口服给予20mg/kg的SA，每天一次，持续14天。同时对照组和ISO组给予等体积的生理盐水。最后一次给药后，用异氟烷麻醉大鼠，收集所有大鼠的血样，在室温下凝结1小时，然后2500rpm离心10分钟，获得血清。收集大鼠心脏，ELISA法检测血清中白细胞介素6(IL
‑
6)、白细胞素1β(IL
‑
1β)和肿瘤坏死因子a(TNF
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a)的水平。
[0031]将心脏组织固定在10％福尔马林中，并包埋在石蜡中。在脱蜡和再水化后，对5μm厚的切片用H&E染色以评估组织结构损伤，结果如图1上所示。结果显示：ISO组的H&E染色显示心肌纤维排列素乱，肌丝断裂，伴有溶解和坏死。SA组显示，口服SA 14天后，心脏的组织学变化明显改善。对心脏组织切片进行Masson染色以观察组织纤维化的程度，用光学显微镜观察切片并拍照，结果如图1下所示。结果显示：ISO组的破裂心肌中积聚了大量胶原蛋白沉积(蓝色)，证明心肌纤维化模型成功建立。口服SA 14天降低了心肌组织中胶原面积的比率(P＜0.01)，证明SA的确具有抗纤维化作用。
[0032]炎症是心肌重塑过程中的关键组成部分。炎症因子表达情况如图2所示：ISO组中TNF
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α、IL
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1β和IL
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6的血清水平上调(P＜0.01)，而血清中TNF
‑
α、IL
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1β和IL
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6的水平通过SA治疗而降低。最重要的是，SA(20mg/kg)处理逆转了血清中TNF
‑
α和IL
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1β的水平。
[0033]除了心脏病理变化的改变，大鼠经SA治疗后，纤维化基因表达情况也发生了变化。α
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SMA的表达是肌成纤维细胞分化的最强有力的标志之一，导致胶原合成的增加。I型和III型胶原表达增加是心脏纤维化的主要表型之一。如图3所示，通过使用GRT
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PCR，ISO组中α
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SMA和I型和III型胶原的mRNA表达显著上调。口服SA 14天显著降低了心脏组织中α
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SMA和I型和TIT型胶原的mRNA表达。使用SA治疗后，I型胶原的RNA表达恢复到对照组的水平。此外，MMPs是细胞外基质降解的必需物质。如图3所示，在ISO组中，MMP
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2/9和TIMP
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.黄芪苷酸盐在制备抗纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述黄芪苷酸盐为黄芪苷酸钠，所述黄芪苷酸钠结构如下：3.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述抗纤维化指预防或防止或逆转器官的纤维化。4.根据权利要求1～3任意一项所述应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：青琳森，罗培，王甜甜，丁立生，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：