可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途


[0001]本专利技术涉及药物新用途领域，尤其涉及可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途。

技术介绍

[0002]败血症(septicemia)是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症患者面临的其中一个挑战是病原微生物的持续入侵。败血症相关病原体主要包括革兰氏阳性细菌，如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，以及革兰氏阴性细菌大肠杆菌、克雷伯菌和铜绿假单胞菌。作为对病原体入侵的反应，身体可以通过模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMP)，并通过toll样受体激活经典和非经典NF
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κB途径。由于病原体的持续存在，免疫系统的持续激活可能导致体内免疫失衡，最终可能危及生命。因此，及时清除病原微生物尤为重要。液体净化已被批准作为控制败血症进展的治疗策略。败血症的病理生理学复杂，具有单一功能和靶点的免疫调节剂可能预后不佳。这些药物应该相互结合使用，但这可能会增加治疗的不确定性。此外，根据败血症和感染性休克的国际管理指南，强烈建议对早期败血症进行抗菌治疗。
[0003]可利霉素(CA)，又称bitespiramycin和shengjimycin，是一种以异戊基螺旋霉素(ISP)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ为主要成分的16元大环内酯类抗生素。最近，研究表明CA也可以作为抗病毒和抗肿瘤剂发挥作用。CN113577087A公开了异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用，明确指出该脓毒症疾病由冠状病毒病诱导产生。但是并没有用于改善脂多糖(LPS)和盲肠结扎穿孔(CLP)诱导的小鼠败血症的研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的小鼠败血症的CA及其单体的新用途。
[0005]为实现上述目的，可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途。
[0006]进一步，可利霉素及其单体通过干扰炎症信号传导来改善败血症症状。
[0007]进一步，可利霉素及其单体通过调节肠道微生物环境来改善败血症症状。
[0008]进一步，所述用途是指可利霉素及其单体具有抑制脂多糖诱发的炎症的作用。
[0009]进一步，所述用途是指可利霉素及其单体具有阻断NF
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κB的免疫激活，体外通过调节NF
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κB信号通路来减少LPS诱导的炎症的作用。
[0010]进一步，所述用途是指可利霉素具有改善败血症小鼠肠道中益生菌和病原微生物的数量和丰度。
[0011]进一步，所述用途是指可利霉素及其单体具有调节脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症患者肠道微生物环境的用途。
[0012]进一步，所述改善是指减少全身炎症反应、减轻肺和肝组织损伤以及抑制NF
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κB信号通路。
[0013]进一步，所述单体是指可利霉素单体I，可利霉素单体III。
[0014]本专利技术的实验验证了：CA不仅抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7和THP1细胞的炎症反应的表达，而且通过抑制LPS和CLP小鼠体内的炎症爆发来提高存活率。CA能有效改善LPS和CLP诱导的脓毒症小鼠的体温调节，这是治疗败血症的重要指标。值得注意的是，CA降低了LPS和CLP诱导的败血症小鼠外周血、肺和肝脏中IL 6、IL 1β和TNFα的表达，这表明CA治疗减轻了全身炎症，并对体内肝和肺具有保护作用。苏木精
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伊红染色再次证实了CA对败血症小鼠肺和肝的保护作用。CA改变了肠道微生物群的丰度和多样性，包括减少病原体志贺菌和增加益生菌Alloprevotella的比例。CA治疗改变了肠道微生物的代谢途径，增强了短链脂肪酸(SCFAs)的代谢通路，有利于缓解身体炎症。这些均证明CA对败血症诱导的炎症性疾病具有保护作用。
[0015]败血症的顽固性在于其复杂的发病机制，包括病原体入侵引发的炎症激活和持续炎症引起的免疫抑制。在败血症的早期阶段，模式识别受体(PRRs)，包括toll样受体、RIG
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I样受体、NOD样受体和C型凝集素受体，触发细胞间信号级联反应，导致炎症。LPS刺激的TLR4激活引起的NF
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κB信号传导的激活是败血症早期炎症爆发的主要途径。在败血症早期阻断NF
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κB通路有助于控制疾病进展。本专利技术还发现CA在体内外调节LPS诱导的NF
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κB信号传导，包括p
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IKB
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α和p
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NF
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κB，这表明CA通过干扰炎症信号传导来改善败血症。
[0016]免疫细胞表型的变化与败血症的发展密切相关。早期败血症患者的免疫细胞向炎症激活的方向发展。巨噬细胞和NK细胞可以激活TNF通路以应对病原体入侵，从而激活包括NF
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κB通路在内的免疫反应，并通过级联反应诱导炎症。先前的研究表明，在败血症动物模型中，NK细胞的耗竭可降低全身炎症反应和体温过低，增强微生物清除率，恢复酸碱平衡，并提高存活率。然而，还需要更多的数据来证明CA对败血症中免疫细胞表达变化的影响。
[0017]肠道微生物群在维持肠道屏障功能和调节免疫细胞功能方面发挥着重要作用[63]，这与败血症的进展有关。CA作为一种已上市的抗菌药物，可能在肠道菌群的组成中发挥重要作用，这需要进一步分析。在这项研究中，CA治疗有效地改变了肠道微生物环境，使其朝着减少炎症的方向发展，包括病原体志贺菌的减少和益生菌异普雷沃氏菌的增加，以及SCFAs代谢途径的增加，这共同缓解了败血症的发展。这些结果表明，CA在败血症小鼠中具有强大的肠道微生物调节功能。
[0018]总之，CA在体外和体内都能有效抑制炎症的发展。CA治疗抑制了LPS诱导的促炎因子(IL 6、IL 1β和TNFα)的表达和释放以及NF
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κB通路的激活。此外，CA对LPS和CLP诱导的小鼠败血症均有良好的治疗作用；它减缓了炎症的发展，并在体内对肺部和肝脏起到保护作用。此外，CA治疗在改善败血症小鼠肠道微生物群多样性和调节肠道微生物群代谢途径(增强短链脂肪酸的代谢途径)方面发挥着关键作用。这些结果表明，CA在治疗败血症炎症发展方面具有治疗潜力。
附图说明
[0019]图1是CA及其主要成分ISPⅠ(R＝H)、ISPⅡ(R＝COCH3)和ISPⅢ(R＝COCH2CH3)的化学结构式。
[0020]图2是LPS(1μg/mL)刺激8小时后测量的细胞中IL 6、IL1β和TNFα的mRNA表达图。
[0021]图3是LPS(1μG/mL)刺激12小时后，测量细胞培养基中IL6、IL1β和TNFα的含量图，其中A是IL6的含量，B是IL1β的含量，C是TNFα的含量。
[0022]图4是热图显示29个富集基因在各本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.可利霉素及其单体用于制备改善脂多糖和盲肠结扎穿孔诱导的败血症药物的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，可利霉素及其单体通过干扰炎症信号传导来改善败血症症状。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，可利霉素及其单体通过调节肠道微生物环境来改善败血症症状。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途是指可利霉素及其单体具有抑制脂多糖诱发的炎症的作用。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途是指可利霉素及其单体具有阻断NF
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κB的免疫激活，体外通过调节NF
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κB信号通路来减...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖俊忠，林基祯，梁家第，陈骐，
申请(专利权)人：福州创方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：