【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药领域，具体而言，涉及针对人pd-1的单克隆抗体及其在疾病治疗中的应用。
技术介绍
1、程序性死亡受体1(pd-1)是在t细胞、b细胞及骨髓细胞上表达的免疫抑制性受体。pd-1(由基因pdcd1编码)与ctla-4同属于cd28家族受体，其与ctla-4有23％氨基酸序列同源性(okazaki,t.&honjo,t.trends immunol.27,195–201(2006))。pd-1蛋白是55kda的i型跨膜蛋白，含有一个胞外igv区、跨膜区及胞内区，胞内区包含接近膜的免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)和远离膜的基于酪氨酸的转换基序(itsm)(thomas，m.l.(1995)j exp med181：1953-6；vivier，e和daeron，m(1997)immunol today18：286-91)。虽然与ctla-4结构类似，但pd-1缺少结合b7-1和b7-2所必需的mypppy基序。现已鉴定了pd-1的两种配体，pd-l1和pd-l2，其显示出在结合pd-1后下调t细胞活化。pd-l1和pd-l2都是b7同源物，其与pd-1结合，但不与其它cd28家族成员结合。pd-l1在b细胞、t细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dc)上表达，但也在外周细胞(例如微血管内皮细胞)和非淋巴器官(如心脏、肺等)中表达。pd-l2仅在活化的巨噬细胞和dc中存在。另外，pd-l1和pd-l2也常常在多种肿瘤细胞中表达，通过免疫组织化学评估活组织检查业已在人的很多原发性肿瘤中发现pd-1(在肿瘤浸润淋巴细胞上
2、目前已经公开非常多的关于pd-1/pd-l1抗体相关专利，例如pct国际申请pct/jp2006/309606公开了以高亲和力与pd-1特异性结合的分离的单克隆抗体，该专利据信与百时美施贵宝的opdivo相关。pct国际申请pct/us2008/007463披露了一种针对人程序性死亡受体pd-1的抗体，该专利据信与merck公司的keytruda相关。其他与pd-1/pd-l1抗体相关的专利可参考pct/us2009/067104，pct/cn2014/091090，pct/cn2016/102238，pct/cn2013/083467和cn201310258289.2等，在此全部引入作为参考。
3、目前，全球pd-1/pd-l1
研究热点集中在四大领域：(1)联合免疫治疗，(2)联合小分子靶向药物治疗，(3)疗效预测生物标志物的检测，(4)在治疗各种高发肿瘤中的应用。其中联合小分子靶向药物和联合其他免疫检查点治疗方案的文献最多，适应症主要集中在非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤等欧美人群高发肿瘤。除用于治疗肿瘤外，抗pd-1抗体还可用于慢性病毒性感染。最近，有研究显示pd-1在来自hiv感染的个体的t细胞中高度表达。
4、自2014年9月以来，pd-1/pd-l1抗体已经被美国fda正式批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(msi-h)的实体瘤。此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤临床试验中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。
5、已经批准上市的pd-1/pd-l1抗体药物
6、
7、
8、目前已批准上市的pd-1/pd-l1的药物有9种，其中6款pd-1抗体为百时美施贵宝的opdivo、默沙东的keytruda，赛诺菲(sanofi)和再生元(regeneron)联合开发的libtayo、君实生物开发的特瑞普利单抗、信达生物开发的信迪利单抗和江苏恒瑞开发的卡瑞利珠单抗，3款pd-l1抗体为罗氏的tecentriq、阿斯利康的imfinzi以及默克的bavencio。这几款药物批准的适应症如上表所示。
9、在中国，6款pd-1抗体除libtayo外其余5款均获批准上市，药物之间的激烈竞争使得我国肿瘤患者在使用pd-1抗体药物的平均治疗费用低于欧美国家的费用。例如进口药物opdivo在我国的治疗肺癌适应症一年费用大约48万元，而君实生物在国内国内首家批准用于治疗晚期黑色素瘤的特瑞普利单抗将治疗费用降到约18万元。
10、即使如此，动辄几十万的药物治疗费用对于全国居民人均可支配收入28228元(2018年国家统计局数字)的国内患者人群依然是非常大的负担。尽管目前已有多种pd-1抗体已上市或正在研究中，但是提供一种与人pd-1具有更高亲和力和特异性结合的pd-1抗体，具有更好的疗效和更低价格的抗pd-1抗体仍然是临床上所急需的。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术提供了以高亲和力与pd-1特异性结合的分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体。还提供了编码本专利技术抗体的核酸分子、用于表达本专利技术抗体的表达载体、宿主细胞和方法，以及包含本专利技术抗体的药用组合物。
2、本专利技术的另一方面涉及使用抗pd-1抗体调控免疫应答的方法，提供它们用于增强t细胞功能从而上调细胞介导的免疫应答的用途，以及治疗各种疾病，包括感染(例如急性的和慢性的)和肿瘤免疫的方法。
3、在一方面，本专利技术提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
4、(a)重链可变区cdr1，其包含与选自seq id no：1、seq id no：7、或seq id no：13所示一致的氨基酸序列；
5、(b)重链可变区cdr2，其包含与选自seq id no：2、seq id no：8、或seq id no：14所示一致的氨基酸序列；
6、(c)重链可变区cdr3，其包含与选自seq id no：3、seq id no：9、或seq id no：15所示一致的氨基酸序列；
7、(d)轻链可变区cdr1，其包含与选自seq id no：4、seq id no：10、或seq id no：16所示一致的氨基酸序列；
8、(e)轻链可变区cd本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
3.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链和轻链可变区序列：
4.根据权利要求3所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
5.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其为包含人或鼠恒定区的全长抗体。
6.一种分离的单克隆抗体，其包含：
7.编码权利要求1-6任一项所述的单克隆抗体或抗原结合部分的分离的多核苷酸。
8.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的单克隆抗体或抗原结合部分以及可药用载体。
9.权利要求1-6任一项所述的单克隆抗体或抗原结合部分在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-6任一项所述的单克隆抗体或抗原结合部分在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
3.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链和轻链可变区序列：
4.根据权利要求3所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
5.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其为包含人或鼠恒定区的全长抗体。
6.一种分离的单克隆...
【专利技术属性】
技术研发人员：林基祯，方树彬，金荣，林金香，李修凤，翁焕娇，
申请(专利权)人：福州创方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。