【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送多种蛋白质的血小板
α
颗粒
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月27日提交的US 63/142,402的优先权，其全部内容通过引用并入。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式通过EFS
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Web提交并且特此以引用的方式整体并入。所述ASCII副本创建于2022年1月26日，名称为58533
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702.601_ST25.txt，并且大小为3,155字节。
技术介绍
[0005]全身施用的治疗性化合物可在到达其靶部位之前降解；因此，如果它们全部到达，则它们的剂量可能太低而无法实现治疗效果。血小板天然归巢至损伤、炎症和/或血管生成部位，并且已知将天然货物转运至这些部位。如果可将外源性治疗剂负载至血小板中，则所述剂应被保护免受在剂全身施用后可能发生的降解。然而，尚未描述将外源性治疗剂负载至血小板的α颗粒中的机制。因此，对于能够将外源性治疗剂递送至损伤、炎症和/或血管生成部位的负载的血小板存在尚
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含：第一化合物，所述第一化合物包含第一剂和第一多肽，其中所述第一多肽包含第一糖胺聚糖(GAG)结合肽，所述第一GAG结合肽能够结合血小板的第一α颗粒类型中的GAG；和第二化合物，所述第二化合物包含第二剂和第二多肽，其中所述第二多肽包含第二糖胺聚糖(GAG)结合肽，所述第二GAG结合肽能够结合血小板的第二α颗粒类型中的GAG。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽优先结合至硫酸软骨素(CS)，并且所述第二GAG结合肽优先结合至硫酸乙酰肝素(HS)。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽优先结合至硫酸软骨素A(CSA)，而不优先结合至硫酸乙酰肝素(HS)。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述第一α颗粒类型是P
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选择素相关颗粒，并且所述第二α颗粒类型是冯维勒布兰德因子相关颗粒。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述第一α颗粒类型的内容物经由高亲和力凝血酶受体PAR1释放，并且所述第二α颗粒类型的内容物经由低亲和力凝血酶受体PAR4释放，任选地，α颗粒的内容物能够响应于与基质金属蛋白质酶(MMP)、过氧化物酶、磷酸水解酶、纤溶酶或纤溶酶衍生物如组织纤溶酶原激活剂(tPA)的接触而释放。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一α颗粒类型的内容物在比提供所述第二α颗粒类型的内容物的释放所需的凝血酶浓度更低的凝血酶浓度下释放。7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述第一α颗粒类型的内容物在所述第二α颗粒类型的内容物释放之前释放。8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽的长度各自介于约8个氨基酸与约14个氨基酸之间。9.如权利要求1至权利要求8中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽中的一者或两者包含至少一个带电氨基酸。10.如权利要求1至权利要求9中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽两者包含至少一个带电氨基酸。11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽中的一者或两者包含至少一个脯氨酸、精氨酸和/或异亮氨酸。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽两者都包含至少至少一个脯氨酸、精氨酸和/或异亮氨酸。13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的一者具有至少约70％同一性的氨基酸序列。14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的一者具有至少约80％同一性的氨基酸序列。15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的一者具有至少约90％同一性的氨基酸序列。16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG
结合肽独立地相对于SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的任一者包含在位置1、位置4、位置7或位置9处的带电荷氨基酸。17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地相对于SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的任一者包含在位置1、位置4、位置7和/或位置9处的脯氨酸、精氨酸和/或异亮氨酸。18.如权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含至少10个氨基酸。19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和/或所述第二GAG结合肽独立地包含11个氨基酸。20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地由11个氨基酸组成。21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的一者的氨基酸序列。22.如权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽包含与SEQ ID NO:1具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述第二GAG结合肽包含与SEQ ID NO:2具有至少90％同一性的氨基酸序列。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，并且所述第二GAG结合肽包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。24.如权利要求22或权利要求23所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成，并且所述第二GAG结合肽由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。25.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述第一多肽由第一GAG结合肽组成并且所述第二多肽由第二GAG结合肽组成。26.如权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中所述第一多肽的N端直接或间接连接至所述第一剂并且/或者所述第二多肽的N端直接或间接连接至第二第一剂。27.如权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述第一多肽的C端直接或间接连接至所述第一剂并且/或者所述第二多肽的C端直接或间接连接至第二第一剂。28.如权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述第一剂经由第一接头间接连接至所述第一多肽并且/或者所述第二剂经由第二接头间接连接至所述第二多肽。29.如权利要求28所述的组合物，其中所述第一接头和/或所述第二接头各自包含一个或多个原子。30.如权利要求28或29所述的组合物，其中所述第一接头和/或所述第二接头各自包含重复单元的聚合物。31.如权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述第一接头和/或所述第二接头各自包含氨基酸链。32.如权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述第一剂直接连接至所述第一多肽并且/或者所述第二剂直接连接至所述第二多肽。33.如权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述第一剂直接连接至所述第一多肽或使用马来酰亚胺反应、琥珀酰亚胺酯反应、酶促反应或不影响蛋白质结构或活性的另外缀合系统间接地连接至所述第一多肽，并且/或者所述第二剂直接连接至所述第二多肽
或使用马来酰亚胺反应、琥珀酰亚胺酯反应、酶促反应或不影响蛋白质结构或活性的另外缀合系统间接地连接至所述第二多肽。34.如权利要求1至33中任一项所述的组合物，其中所述第一剂和/或所述第二剂独立地包含抗体、化学治疗剂、细胞毒性化合物、小分子、荧光部分、放射性元素、免疫检查点抑制剂、生长因子、生长抑制剂、蛋白酶/蛋白质酶、凝血因子、脂质或磷脂、细胞外基质蛋白、激素、酶、趋化因子/化学引诱物、神经营养蛋白、酪氨酸激酶(激动剂或抑制剂)或抑制细胞增殖、血管生成、炎症、免疫或由血小板介导或与血小板相关的另外生理过程的因子。35.如权利要求34所述的组合物，其中所述第一剂和/或所述第二剂包含抗体或荧光部分。36.如权利要求1至35中任一项所述的组合物，其中所述第一剂和/或所述第二剂对哺乳动物细胞有害并且/或者对受试者有毒，并且/或者所述第一剂和/或所述第二剂在直接施用到受试者的血流中时易于降解。37.如权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中所述第一化合物和/或所述第二化合物还包含荧光部分。38.如权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述第一GAG结合肽和/或所述第二GAG结合肽还优先结合丝甘蛋白聚糖、串珠蛋白聚糖、硫酸皮肤素、硫酸角质素和/或GPIIb/IIIa。39.如权利要求1至38中任一项所述的组合物，其还包含第三化合物，所述第三化合物包含第三剂和第三多肽，其中所述第三多肽包含能够结合血小板的第三α颗粒类型中的GAG的第三糖胺聚糖(GAG)结合肽；并且其中所述第三GAG结合肽优先结合丝甘蛋白聚糖、串珠蛋白聚糖、硫酸皮肤素、硫酸角质素和/或GPIIb/IIIa。40.一种分离的血小板，其包含：至少一个拷贝的第一化合物，所述第一化合物包含第一剂和第一多肽，其中所述第一多肽包含第一糖胺聚糖(GAG)结合肽，所述第一GAG结合肽能够结合血小板的第一α颗粒类型中的GAG；和至少一个拷贝的第二化合物，所述第二化合物包含第二剂和第二多肽，其中所述第二多肽包含第二糖胺聚糖(GAG)结合肽，所述第二GAG结合肽能够结合血小板的第二α颗粒类型中的GAG。41.如权利要求40所述的分离的血小板，其中所述血小板是合成的、同种异体的、自体的或经修饰的异源血小板。42.如权利要求41所述的分离的血小板，其中所述血小板是自体血小板。43.如权利要求41所述的分离的血小板，其中所述血小板是同种异体血小板。44.如权利要求42或权利要求43所述的分离的血小板，其中所述血小板从富含血小板的血浆获得。45.如权利要求40至44中任一项所述的分离的血小板，其中所述血小板包含1至1000个拷贝的所述第一化合物和1至1000个拷贝的所述第二化合物。46.如权利要求45所述的分离的血小板，其中所述1至1000个拷贝的所述第一化合物被负载至血小板的第一α颗粒类型中，并且所述1至1000个拷贝的所述第二化合物被负载至所述血小板的第二α颗粒类型中。
47.如权利要求46所述的分离的血小板，其中至少一个拷贝的所述第一化合物被负载至血小板的第二α颗粒类型中，并且至少一个拷贝的所述第二化合物被负载至所述血小板的第一α颗粒类型中。48.如权利要求40至47中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽优先结合至硫酸软骨素(CS)，并且所述第二GAG结合肽优先结合至硫酸乙酰肝素(HS)。49.如权利要求40至48中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽优先结合至硫酸软骨素A(CSA)，而不优先结合至硫酸乙酰肝素(HS)。50.如权利要求40至49中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一α颗粒类型是P
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选择素相关颗粒，并且所述第二α颗粒类型是冯维勒布兰德因子相关颗粒。51.如权利要求40至50中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一α颗粒类型的内容物经由高亲和力凝血酶受体PAR1释放，并且所述第二α颗粒类型的内容物经由低亲和力凝血酶受体PAR4释放，任选地，α颗粒的内容物能够响应于与基质金属蛋白质酶(MMP)、过氧化物酶、磷酸水解酶、纤溶酶或纤溶酶如组织纤溶酶原激活剂(tPA)的接触而释放。52.如权利要求40至51中任一项所述的分离的血小板物，其中所述第一α颗粒类型的内容物在比提供所述第二α颗粒类型的内容物的释放所需的凝血酶浓度更低的凝血酶浓度下释放。53.如权利要求40至52中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一α颗粒类型的内容物在所述第二α颗粒类型的内容物释放之前释放。54.如权利要求40至53中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽的长度各自介于约8个氨基酸与约14个氨基酸之间。55.如权利要求54所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽中的一者或两者包含至少一个带电氨基酸。56.如权利要求55所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽两者都包含至少一个带电氨基酸。57.如权利要求54至56中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽中的一者或两者包含至少一个脯氨酸、精氨酸和/或异亮氨酸。58.如权利要求57所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽两者都包含至少至少一个脯氨酸、精氨酸和/或异亮氨酸。59.如权利要求54至58中任一项所述的分离的血小板，其中所述第一GAG结合肽和所述第二GAG结合肽独立地包含与S...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹努拉，
申请(专利权)人：希思特思医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：
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