抗体-药物缀合物与抗SIRPα抗体的组合制造技术

提供了具有优异的抗肿瘤效果和安全性的药物组合物和治疗方法。药物组合物和治疗方法，其中组合施用由下式(A代表与抗体的结合位置)代表的抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物缀合物与抗SIRP
α
抗体的组合
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][0001]本专利技术涉及药物组合物，其中组合施用特定的抗体
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药物缀合物和抗SIRPα抗体，和/或治疗方法，所述方法包括将特定的抗体
‑
药物缀合物和抗SIRPα抗体组合施用于受试者。
[
技术介绍
][0002]SIRPα(SHPS
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1)是属于骨髓细胞诸如巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞和神经胶质细胞中存在的Ig超家族的单跨膜分子(非专利文献1)。其细胞外区域由单个IgV结构域和两个IgC结构域组成。据报道，作为与CD47的连接位置的IgV结构域在人类中具有10种变体(非专利文献2)。另一方面，其细胞内区域含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。当ITIM结合CD47时，诱导与酪氨酸去磷酸化酶SHP
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1和SHP
‑
2的结合，并传递抑制信号。
[0003]据报道，SIRPα
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CD47相互作用引起生理现象，即红细胞上的CD47结合巨噬细胞上的SIRPα，以传递“别吃我”信号，其导致可以避免不想要的经红细胞的吞噬作用(非专利文献3)。同样，在肿瘤微环境下，表明当在肿瘤细胞上高度表达的CD47结合巨噬细胞和树突细胞上的SIRPα时，抑制吞噬肿瘤细胞的吞噬活性。当抑制吞噬活性时，将抑制随后向T细胞的肿瘤抗原呈递以及再随后的肿瘤免疫应答。因此，一种免疫现象，即肿瘤细胞的吞噬作用，被认为是肿瘤抗原进入的检查点。
[0004]SIRPα
‑
CD47是目前验证的唯一一种吞噬作用抑制分子。预期针对这种分子的抑制性抗体有可能充当新型的检查点抑制剂，其针对除了T细胞以外的靶标，并在对常规免疫检查点抑制剂耐药的患者中是广泛有效的。
[0005]近来，关于抗SIRPα抗体的专利已被各种公司接连报道(专利文献1、2和3)。在单个文献的实例中，公开了与各种变体和家族分子(例如SIRPβ1、SIRPγ)的结合活性的差异以及抗体IgG亚类的差异。例如，作为IgG4Pro抗体的OSE
‑
172结合SIRPα V1和SIRPβ1，并且既不结合SIRPα V2，也不结合SIRPγ；作为IgG1N279A抗体的KWAR23结合所有10种类型的SIRPα变体和家族分子，SIRPβ1和SIRPγ；并且作为IgG2抗体的ADU
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1805结合所有10种类型的SIRPα变体和SIRPγ。所述抗体中哪一种作为药物最适合仍然未知。正在努力获得优异的抗体。作为这种努力的实例，可以例举专利文献4中描述的抗体。
[0006]具有与抗体(其能够结合在癌细胞的表面上表达的抗原并且能够细胞内化)缀合的具有细胞毒性的药物的抗体
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药物缀合物(ADC)可以将药物选择性递送至癌细胞，并因此可以预期其引起药物在癌细胞内积累并杀死癌细胞。
[0007]作为一种此类抗体
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药物缀合物，已知包含抗体和依喜替康的衍生物(其为拓扑异构酶I抑制剂)作为其组分的抗体
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药物缀合物(专利文献5至11，非专利文献4至7)。
[0008]专利文献5至11公开了如上所提及的抗体
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药物缀合物可以与各种癌症治疗剂中的任一种组合施用。
[0009]然而，当上述抗体
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药物缀合物与抗SIRPα抗体组合使用时，既没有公开任何显示优异的组合作用的测试结果，也没有公开提出这种测试结果的任何科学基础。
[0010][引文列表][0011][专利文献][0012][专利文献1]国际公开号WO 2017/178653
[0013][专利文献2]国际公开号WO 2018/026600
[0014][专利文献3]国际公开号WO 2018/190719
[0015][专利文献4]国际公开号WO 2020/013170
[0016][专利文献5]国际公开号WO 2014/057687
[0017][专利文献6]国际公开号WO 2014/061277
[0018][专利文献7]国际公开号WO 2015/098099
[0019][专利文献8]国际公开号WO 2015/115091
[0020][专利文献9]国际公开号WO 2015/146132
[0021][专利文献10]国际公开号WO 2015/155976
[0022][专利文献11]国际公开号WO 2015/155998
[0023][非专利文献][0024][非专利文献1]Matozaki等人Trends in cell biol.2009(19)2，72
‑
80
[0025][非专利文献2]Takenaka等人Nat Immunol.2007(8)12，1313
‑
1323
[0026][非专利文献3]Matozaki等人J.Biochem.2014(155)6，335
‑
344
[0027][非专利文献4]Ogitani Y.等人，Clinical Cancer Research(2016)22(20)，5097
‑
5108.
[0028][非专利文献5]Ogitani Y.等人，Cancer Science(2016)107，1039
‑
1046.
[0029][非专利文献6]Doi T，等人，Lancet Oncol 2017；18：1512
‑
22.
[0030][非专利文献7]Takegawa N，等人，Int.J.Cancer：141，1682
‑
1689(2017)
[0031][专利技术概述][0032][技术问题][0033]已经证实本专利技术中使用的抗体
‑
药物缀合物(含有依喜替康衍生物作为组分的抗体
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药物缀合物)甚至作为单一药剂也发挥优异的抗肿瘤效果。然而，需要获得治疗方法，其可以以多种方式抑制癌细胞的生长并通过组合使用所述抗体
‑
药物缀合物与另一种具有不同作用机制的抗癌剂来发挥更优异的抗肿瘤效果。
[0034]本专利技术的一个目的是提供药物组合物，其中组合施用特定的抗体
‑
药物缀合物和抗SIRPα抗体，和/或治疗方法，所述方法包括将特定的抗体
‑
药物缀合物和抗SIRPα抗体组合施用于受试者。
[0035][问题的解决方案][0036]作为解决上述问题的辛勤研究的结果，本专利技术人已经发现特定的抗体
‑
药物缀合物和抗SIRPα抗体的组合施用表现出优异的组合作用，且完成了本专利技术。
[0037]也就是说，本专利技术提供了以下[1]至[232][0038][1][0039]药物组合物，其中组合施用抗体
‑
药物缀合物和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其中组合施用抗体
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药物缀合物和抗SIRPα抗体，且所述抗体
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药物缀合物是这样的抗体
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药物缀合物，其中由下式代表的药物接头经由硫醚键与抗体缀合：[式1]其中A代表与所述抗体的连接位置。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中的抗体是抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7
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H3抗体、抗GPR20抗体或抗CDH6抗体。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗HER2抗体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成的氨基酸序列组成。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：1代表的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：2代表的氨基酸序列组成。6.根据权利要求3至5中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在7至8的范围内。7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗HER3抗体。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：3代表的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：4代表的氨基酸序列组成。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在7至8的范围内。11.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗TROP2抗体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述抗TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在3.5至4.5的范围内。15.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中的抗体是抗B7
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H3抗体。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述抗B7
‑
H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗B7
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H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。18.根据权利要求15至17中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在3.5至4.5的范围内。19.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗GPR20抗体。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述抗GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述抗GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。22.根据权利要求19至21中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在7至8的范围内。23.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗CDH6抗体。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述抗CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成。25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述抗CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。26.根据权利要求23至25中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在7至8的范围内。27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述抗SIRPα抗体是以下抗体(1)至(5)中的任一者：(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：13的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：16的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：13的氨基酸残基20至466组成的氨
基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：17的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(3)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：14的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：15的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(4)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：14的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：16的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；和(5)根据(1)至(4)中任一者的抗体，其在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物和所述抗SIRPα抗体分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或不同时施用。29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗选自以下的至少一种：乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、胃食管连接部腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、子宫颈癌、脑肿瘤、胶质瘤、眼部肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征。30.药物组合物，其中组合施用抗体
‑
药物缀合物和抗SIRPα抗体，且所述抗体
‑
药物缀合物是由下式代表的抗体
‑
药物缀合物：[式2]其中药物
‑
接头经由硫醚键与抗体缀合；且n代表每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7
‑
H3抗体、抗GPR20抗体或抗CDH6抗体。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗HER2抗体。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成的氨基酸序列组成。34.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述抗HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1代表的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2代表的氨基酸序列组成的轻链的抗体。35.根据权利要求32至34中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的单元的平均数在7至8的范围内。
36.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗HER3抗体。37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：3代表的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：4代表的氨基酸序列组成。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述抗HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。39.根据权利要求36至38中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的单元的平均数在7至8的范围内。40.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗TROP2抗体。41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成。42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述抗TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。43.根据权利要求40至42中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的单元的平均数在3.5至4.5的范围内。44.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中的抗体是抗B7
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H3抗体。45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述抗B7
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H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成。46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述抗B7
‑
H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。47.根据权利要求44至46中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的单元的平均数在3.5至4.5的范围内。48.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中的抗体是抗GPR20抗体。49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述抗GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成。50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述抗GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。51.根据权利要求48至50中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
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接头的单元的平均数在7至8的范围内。52.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗体
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药物缀合物中的抗体是抗CDH6抗体。53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述抗CDH6抗体是包含重链和轻链的抗
体，所述重链由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成的氨基酸序列组成。54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述抗CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。55.根据权利要求52至54中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的单元的平均数在7至8的范围内。56.根据权利要求30至55中任一项所述的药物组合物，其中所述抗SIRPα抗体是以下抗体(1)至(5)中的任一者：(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：13的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：16的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：13的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：17的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(3)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：14的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：15的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；(4)包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO：14的氨基酸残基20至466组成的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：16的氨基酸残基21至234组成的氨基酸序列组成；和(5)根据(1)至(4)中任一者的抗体，其在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。57.根据权利要求30至56中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物和所述抗SIRPα抗体分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或不同时施用。58.根据权利要求30至57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗选自以下的至少一种：乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、胃食管连接部腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、子宫颈癌、脑肿瘤、胶质瘤、眼部肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征。59.治疗方法，其包括将抗体
...

【专利技术属性】
技术研发人员：须江真由美，椿卓也，石本容子，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：