喜树碱抗体-药物缀合物及其使用方法技术

本公开提供了抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喜树碱抗体
‑
药物缀合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年8月26日提交的美国临时申请第63/237,355号、于2021年6月24日提交的美国临时申请第63/214,525号、于2021年5月10日提交的美国临时申请第63/186,489号以及于2021年1月15日提交的美国临时申请第63/138,182号的权益，其公开内容通过引用并入本文。
[0003]简介
[0004]蛋白质
‑
小分子治疗性缀合物领域已取得巨大进步，提供了许多临床上有益的药物，并且有望在未来几年里提供更多此类药物。由于例如特异性、功能多样性和相对较低的脱靶活性，蛋白质
‑
缀合物治疗药物可提供若干优势，使副作用减少。

技术实现思路

[0005]喜树碱是一类具有共同的结构核心i(图1，子图A)的抗肿瘤剂。由于它们能够抑制DNA拓扑异构酶I(一种对细胞复制至关重要的细胞内酶)的活性，因此若干合成和半合成的喜树碱已被用作小分子癌症化学疗法(例如托泊替康和伊立替康)。相比之下，更有效的类似物，诸如SN
‑
38(1)和依喜替康(Exatecan)(3)(图1，子图B)，显示出显著的脱靶毒性，阻碍它们直接用于治疗癌症。将高效喜树碱靶向递送至肿瘤组织，可避免毒性问题并且提供耐受性更好的疗法。本公开描述了含有一般结构i(图1，子图A)的喜树碱的抗体
‑
药物缀合物(ADC)的制备。在各缀合物中，选择的细胞毒素通过附接至常见的C20醇的可切割接头或通过对特定喜树碱类似物具有特异性的各种化学手柄(chemical handle)连接至抗体(例如，mAb)(图1)。
[0006]本公开提供了抗体
‑
药物缀合物(ADC)结构，其中该抗体
‑
药物缀合物包含通过接头连接至多肽(例如，抗体)的喜树碱或喜树碱衍生物。此外，本公开还涵盖用于生产此类缀合物的化合物和方法，以及使用这些缀合物的方法。
[0007]本公开的方面包括式(I)缀合物：
[0008][0009]其中：
[0010]Z为CR
10
或N，
[0011]R7选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；
[0012]R8和R9各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、取代的芳
基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R8和R9任选地环状连接以形成5元或6元杂环基；
[0013]各R
10
独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；
[0014]W为多肽；
[0015]L为在R1、R2、R3、R4、R5或R6处附接至式(II)化合物的接头：
[0016][0017]R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R1和R2任选地环状连接以形成5元或6元环烷基或杂环基环；
[0018]R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R3和R4任选地环状连接以形成5元或6元环烷基或杂环基环；
[0019]R5选自氢、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；
[0020]R6选自OH或OC(O)R
11
；并且
[0021]R
11
选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，
[0022]其中至少一个R
10
任选地连接至第二式(II)化合物。
[0023]在一些实施例中，式(II)化合物具有式(IIa)的结构：
[0024][0025]其中R3为OH并且L附接于R6处；或者L附接于R3处并且R6为OH；或其中式(II)化合物具有式(IIb)的结构：
[0026][0027]其中R
1a
选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
1a
处并且R6为OH；或
[0028]其中式(II)化合物具有式(IIc)的结构：
[0029][0030]其中R
1b
选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
1b
处并且R6为OH；或
[0031]其中式(II)化合物具有式(IId)的结构：
[0032][0033]其中R
2a
和R
2b
各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
2a
处并且R
2b
和R6为OH；或其中式(II)化合物具有式(IIe)的结构：
[0034][0035]其中R
2c
选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且与L的附接由波浪线指示。
[0036]在一些实施例中，L包含：
[0037]‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)缀合物：其中：Z为CR
10
或N，R7选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；R8和R9各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R8和R9任选地环状连接以形成5元或6元杂环基；各R
10
独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧基酯、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基酰基、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；W为多肽；L为在R1、R2、R3、R4、R5或R6处附接至式(II)化合物的接头：R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R1和R2任选地环状连接以形成5元或6元环烷基或杂环基环；R3和R4各自独立地选自氢、卤基、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，或者R3和R4任选地环状连接以形成5元或6元环烷基或杂环基环；R5选自氢、卤素、羟基、氨基、取代的氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；R6选自OH或OC(O)R
11
；并且
R
11
选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，其中至少一个R
10
任选地连接至第二式(II)化合物。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述式(II)化合物具有式(IIa)的结构：其中R3为OH并且L附接于R6处；或者L附接于R3处并且R6为OH；或其中所述式(II)化合物具有式(IIb)的结构：其中R
1a
选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
1a
处并且R6为OH；或其中所述式(II)化合物具有式(IIc)的结构：其中R
1b
选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
1b
处并且R6为OH；或其中所述式(II)化合物具有式(IId)的结构：
其中R
2a
和R
2b
各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且L附接于R6处；或者L附接于R
2a
处并且R
2b
和R6为OH；或其中所述式(II)化合物具有式(IIe)的结构：其中R
2c
选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、羧基、羧基酯、酰基和磺酰基，并且与L的附接由波浪线指示。3.根据权利要求1至2中任一项所述的缀合物，其中L包含：
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
(T5‑
V5)
e
‑
(T6‑
V6)
f
‑
，其中a、b、c、d、e和f各自独立地为0或1；T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地选自共价键、(C1‑
C
12
)烷基、取代的(C1‑
C
12
)烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
m
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)、间
‑
氨基
‑
苄氧基(MABO)、间
‑
氨基
‑
苄氧基羰基(MABC)、对
‑
氨基
‑
苄氧基(PABO)、对
‑
氨基
‑
苄氧基羰基(PABC)、对
‑
氨基苄基(PAB)、对
‑
氨基
‑
苄基氨基(PABA)、对
‑
氨基
‑
苯基(PAP)、对
‑
羟基
‑
苯基(PHP)、缩醛基团、肼、二硫化物和酯，其中EDA为乙二胺部分，PEG为聚乙二醇，并且AA为氨基酸残基或氨基酸类似物，其中各w为1至20的整数，各n为1至30的整数，各p为1至20的整数，并且各m为1至12的整数；V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立地选自由以下各项组成的组：共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
，其中各q为1至6的整数；各R
13
独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；并且各R
15
独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、羧基、羧基酯、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。
4.根据权利要求3所述的缀合物，其中：T1选自(C1‑
C
12
)烷基和取代的(C1‑
C
12
)烷基；T2、T3、T4、T5和T6各自独立地选自共价键、(C1‑
C
12
)烷基、取代的(C1‑
C
12
)烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
m
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)、MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP、PHP、缩醛基团、肼和酯；并且V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立地选自由以下各项组成的组：共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
；其中：(PEG)
n
为其中n为1至30的整数；EDA为具有以下结构的乙二胺部分：其中y为1至6的整数并且r为0或1；4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)为并且各R
12
独立地选自氢、烷基、取代的烷基、聚乙二醇部分、芳基和取代的芳基，其中任意两个相邻的R
12
基团可环状连接以形成哌嗪基环。5.根据权利要求3至4中任一项所述的缀合物，其中T1、T2、T3、T4、T5和T6各自任选地被糖苷取代。6.根据权利要求3至4中任一项所述的缀合物，其中MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP和PHP各自任选地被糖苷取代。7.根据权利要求5至6中任一项所述的缀合物，其中所述糖苷选自葡糖苷酸、半乳糖苷、葡糖苷、甘露糖苷、岩藻糖苷、O
‑
GlcNAc和O
‑
GalNAc。8.根据权利要求3至7中任一项所述的缀合物，其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5不存在；并且T6为EDA并且V6为
‑
CO
‑
；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；
T4为AA并且V4不存在；T5不存在并且V5为
‑
NR
15
(C6H4)
‑
；并且T6不存在并且V6为
‑
CO
‑
；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5为
‑
NR
15
‑
；并且T6为(C1‑
C
12
)烷基并且V6为
‑
CO
‑
；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为AA并且V2不存在；T3为PABC并且V3不存在；T4为EDA并且V4为
‑
CO
‑
；并且e和f各自为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5不存在；并且f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为AA并且V2不存在；T3为PABC并且V3不存在；并且d、e和f各自为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABA并且V5为
‑
CO
‑
；并且T6为(C1‑
C
12
)烷基并且V6为
‑
SO2‑
；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CONH
‑
；T2为(PEG)
n
并且V2为
‑
CO
‑
；T3为AA并且V3不存在；T4为PABC并且V4不存在；e和f各自为0；或
其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CONH
‑
；T2为取代的(C1‑
C
12
)烷基并且V2为
‑
CO
‑
；T3为AA并且V3不存在；T4为PABC并且V4不存在；e和f各自为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CONH
‑
；T2为(PEG)
n
并且V2为
‑
CO
‑
；T3为AA并且V3不存在；T4为PABC并且V4不存在；T5为(C1‑
C
12
)烷基并且V5不存在；f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为4AP并且V2为
‑
CO
‑
；T3为(C1‑
C
12
)烷基并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5不存在；f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为4AP并且V2为
‑
CO
‑
；T3为(C1‑
C
12
)烷基并且V3为
‑
O
‑
；T4为(C1‑
C
12
)烷基并且V4为
‑
CO
‑
；T5为AA并且V5不存在；T6为PABC并且V6不存在；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2不存在；T3为AA并且V3不存在；T4为PABC并且V4不存在；e和f各自为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CONH
‑
；T2为(PEG)
n
并且V2为
‑
CONH
‑
；T3为取代的(C1‑
C
12
)烷基并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5不存在；
f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为AA并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABC并且V5不存在；f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PABO并且V5不存在；并且f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CO
‑
；T2为氨基酸类似物并且V2为
‑
NH
‑
；T3为(PEG)
n
并且V3为
‑
CO
‑
；T4为AA并且V4不存在；T5为PAP并且V5为
‑
COO
‑
；并且f为0；或其中：T1为(C1‑
C
12
)烷基并且V1为
‑
CONH
‑
；T2为(PEG)
n
并且V2为
‑
CO
‑
；T3为AA并且V3不存在；T4为PAP并且V4为
‑
COO
‑
；并且e和f各自为0。9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中一个R
10
经由第二接头L
B
连接至第二式fII)化合物。10.根据权利要求9所述的缀合物，其中L
B
包含：
‑
(T7‑
V7)
g
‑
(T8‑
V8)
h
‑
(T9‑
V9)
i
‑
(T
10
‑
V
10
)
j
‑
(T
11
‑
V
11
)
k
‑
(T
12
‑
V
12
)1‑
，其中g、h、i、j、k和1各自独立地为0或1；T7、T8、T9、T
10
、T
11
和T
12
各自独立地选自共价键、(C1‑
C
12
)烷基、取代的(C1‑
C
12
)烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
m
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)、间
‑
氨基
‑
苄氧基(MABO)、间
‑
氨基
‑
苄氧基羰基(MABC)、对
‑
氨基
‑
苄氧基(PABO)、对
‑
氨基
‑
苄氧基羰基(PABC)、对
‑
氨基苄基(PAB)、对
‑
氨基
‑
苄基氨基(PABA)、对
‑
氨基
‑
苯基(PAP)、对
‑
羟基
‑
苯基(PHP)、缩醛基团、肼、
二硫化物和酯，其中EDA为乙二胺部分，PEG为聚乙二醇，并且AA为氨基酸残基或氨基酸类似物，其中各w为1至20的整数，各n为1至30的整数，各p为1至20的整数，并且各m为1至12的整数；V8、V8、V9、V
10
、V
11
和V
12
各自独立地选自由以下各项组成的组：共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
，其中各q为1至6的整数；各R
13
独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；并且各R
15
独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、羧基、羧基酯、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。11.根据权利要求10所述的缀合物，其中T7、T8、T9、T
10
、T
11
和T
12
各自任选地被糖苷取代。12.根据权利要求10所述的缀合物，其中MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP和PHP各自任选地被糖苷取代。13.根据权利要求11至12中任一项所述的缀合物，其中所述糖苷选自葡糖苷酸、半乳糖苷、葡糖苷、甘露糖苷、岩藻糖苷、O
‑
GlcNAc和O
‑
GalNAc。14.根据权利要求10至13中任一项所述的缀合物，其中：T7不存在并且V7为
‑
NHCO
‑
；T8为(C1‑
C
12
)烷基并且V8为
‑
CO
‑
；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PABC并且V
10
不存在；T
11
为EDA并且V
11
为
‑
CO
‑
；并且1为0；或其中：T7不存在并且V7为
‑
NHCO
‑
；T8为(C1‑
C
12
)烷基并且V8为
‑
CO
‑
；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PABC并且V
10
不存在；并且k和l各自为0；或其中：T7不存在并且V7为
‑
NHCO
‑
；T8为(C1‑
C
12
)烷基并且V8为
‑
CO
‑
；T9为氨基酸类似物并且V9为
‑
NH
‑
；T
10
为(PEG)
n
并且V
10
为
‑
CO
‑
；T
11
为AA并且V
11
不存在；并且T
12
为PABC并且V
12
不存在；或其中：T8不存在并且V7为
‑
NHCO
‑
；T8为(C1‑
C
12
)烷基并且V8为
‑
CONH
‑
；
T9为(PEG)
n
并且V9为
‑
CO
‑
；T
10
为AA并且V
10
不存在；T
11
为PABC并且V
11
不存在；并且l为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CONH
‑
；T8为取代的(C1‑
C
12
)烷基并且V8为
‑
CO
‑
；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PABC并且V
10
不存在；k和l各自为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CONH
‑
；T8为(PEG)
n
并且V8为
‑
CO
‑
；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PABC并且V
10
不存在；T
11
为(C1‑
C
12
)烷基并且V
11
不存在；l为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CO
‑
；T8为4AP并且V8为
‑
CO
‑
；T9为(C1‑
C
12
)烷基并且V9为
‑
CO
‑
；T
10
为AA并且V
10
不存在；T
11
为PABC并且V
11
不存在；l为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CO
‑
；T8为4AP并且V8为
‑
CO
‑
；T9为(C1‑
C
12
)烷基并且V9为
‑
O
‑
；T
10
为(C1‑
C
12
)烷基并且V
10
为
‑
CO
‑
；T
11
为AA并且V
11
不存在；T
12
为PABC并且V
12
不存在；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CO
‑
；T8为氨基酸类似物并且V8不存在；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PABC并且V
10
不存在；k和l各自为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CONH
‑
；
T8为(PEG)
n
并且V8为
‑
CONH
‑
；T9为取代的(C1‑
C
12
)烷基并且V9为
‑
CO
‑
；T
10
为AA并且V
10
不存在；T
11
为PABC并且V
11
不存在；l为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CO
‑
；T8为AA并且V8为
‑
NH
‑
；T9为(PEG)
n
并且V9为
‑
CO
‑
；T
10
为AA并且V
10
不存在；T
11
为PABC并且V
11
不存在；l为0；或其中：T7为(C1‑
C
12
)烷基并且V7为
‑
CONH
‑
；T8为(PEG)
n
并且V8为
‑
CO
‑
；T9为AA并且V9不存在；T
10
为PAP并且V
10
为
‑
COO
‑
；并且k和l各自为0。15.根据权利要求1至14中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物选自：
16.一种式(III)化合物：其中：Z为CR
10
或N，R8和R9各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：