抗CD37抗体-美登素偶联物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了CD37抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD37抗体
‑
美登素偶联物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月31日提交的第62/928,939号美国临时申请的优先权权益，所述第62/928,939号美国临时申请通过本专利技术的引用，成为本专利技术的一部分。

技术介绍

[0003]蛋白
‑
小分子治疗性偶联物领域已经取得了很大的进展，提供了许多临床有益的药物，并有望在未来几年提供更多的药物。由于特异性、功能的多样性和相对较低的脱靶活性，蛋白
‑
偶联物治疗能够提供一些优势，副作用较少。蛋白的化学修饰可通过使其更有效、更稳定或更多模式来扩大这些优势。
[0004]一些标准化学转化通常用于创建和操作蛋白的翻译后修饰。有许多方法可以让人们能够选择性修饰某些氨基酸的侧链。例如，可通过与水溶性碳二亚胺试剂的初始活化以及随后与胺的反应来靶向羧酸侧链(天冬氨酸和谷氨酸)。同样，可通过使用活性酯或异硫氰酸盐来靶向赖氨酸，可通过马来酰亚胺和α
‑
卤代羰基来靶向半胱氨酸硫醇。
[0005]创造化学改变的蛋白治疗剂或试剂的一个重大障碍是产生具有生物活性的同质形式的蛋白。药物或可检测标记与多肽的偶联可能难以控制，导致偶联物的异质混合物在附着的药物分子的数量和化学偶联的位置上不同。在某些情况下，可能需要使用合成有机化学工具控制偶联位点和/或与多肽偶联的药物或可检测标记，以指导化学键在多肽上的精确和选择性形成。
[0006]CD37是跨膜四超家族的成员，也称为跨膜四超家族。CD37是一种细胞表面糖蛋白，已知可与整合素和其他跨膜四超家族蛋白复合。它在正常成熟B细胞和大多数B细胞恶性肿瘤中选择性表达。CD37抗原在B细胞中大量表达，但在浆细胞和正常干细胞中不存在。因此，CD37是患有B细胞恶性肿瘤患者的合适治疗靶点，包括复发性B细胞衍生的恶性肿瘤，例如B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了CD37抗体
‑
美登素偶联物结构。专利技术还包括此类偶联物的生产方法以及此类偶联物的使用方法。
[0008]本专利技术各方面包括具有至少一个修饰氨基酸残基的偶联物，所述氨基酸残基具有式(I)的侧链：
[0009][0010]其中
[0011]Z为CR4或N；
[0012]R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；
[0013]R2和R3分别独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基，或者R2和R3可选环形连接形成五元或六元杂环基；
[0014]每个R4独立选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；
[0015]L是包含
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
的连接子，其中a、b、c和d为分别独立的0或1，其中a、b、c和d之和为1
‑
4；
[0016]T1、T2、T3和T4分别独立选自(C1‑
C
12
)烷基、取代(C1‑
C
12
)烷基、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
h
‑
、哌啶
‑4‑
氨基(4AP)和缩醛基、肼、二硫化物和酯，其中，EDA为乙二胺基团，PEG为聚乙二醇或修饰聚乙二醇，AA为氨基酸残基，其中，w为1
‑
20整数，n为1
‑
30整数，p为1
‑
20整数，h为1
‑
12整数；
[0017]V1、V2、V3和V4分别独立选自由共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
构成的基团，其中，q为1
‑
6整数；
[0018]每个R
13
独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；
[0019]每个R
15
独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、羧基、羧基酯、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；
[0020]W1为美登素类化合物；以及
[0021]W2为抗CD37抗体。
[0022]在某些情况下，所述偶联物包括以下内容，其中：
[0023]T1选自(C1‑
C
12
)烷基和取代(C1‑
C
12
)烷基；
[0024]T2、T3和T4分别独立选自(EDA)
w
、(PEG)
n
、(C1‑
C
12
)烷基、取代(C1‑
C
12
)烷基、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
h
‑
、4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种偶联物，包括至少一个具有式(I)侧链的修饰氨基酸残基：其中Z为CR4或N；R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R2和R3分别独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基，或者R2和R3可选环形连接形成五元或六元杂环基；每个R4独立选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；L是包含
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
的连接子，其中a、b、c和d为分别独立的0或1，其中a、b、c和d之和为1
‑
4；T1、T2、T3和T4分别独立选自(C1‑
C
12
)烷基、取代(C1‑
C
12
)烷基、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
h
‑
、哌啶
‑4‑
氨基(4AP)和缩醛基、肼、二硫化物和酯，其中，EDA为乙二胺基团，PEG为聚乙二醇或修饰聚乙二醇，AA为氨基酸残基，其中，w为1
‑
20整数，n为1
‑
30整数，p为1
‑
20整数，h为1
‑
12整数；V1、V2、V3和V4分别独立选自由共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
构成的基团，其中，q为1
‑
6整数；每个R
13
独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每个R
15
独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、羧基、羧基酯、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；W1为美登素类化合物；以及W2为抗CD37抗体。2.根据权利要求1所述的偶联物，其中：T1选自(C1‑
C
12
)烷基和取代(C1‑
C
12
)烷基；T2、T3和T4分别独立选自(EDA)
w
、(PEG)
n
、(C1‑
C
12
)烷基、取代(C1‑
C
12
)烷基、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
h
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)、缩醛基、肼和酯；以及V1、V2、V3和V4分别独立选自由共价键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)
OH
‑
构成的基团；其中：(PEG)
n
为其中n为1
‑
30整数；EDA为具有以下结构的乙二胺基团：其中y为1
‑
6整数，r为0或1；4
‑
氨基
‑
哌啶(4AP)为每个R
12
和R
15
独立选自氢、烷基、取代烷基、聚乙二醇基团、芳基和取代芳基，其中，任何两个相邻的R
12
基团可环形连接形成哌嗪基环；以及R
13
独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。3.根据权利要求1所述的偶联物，其中，T1、T2、T3和T4以及V1、V2、V3和V4选自下表：
4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的偶联物，其中，所述连接子L选自以下一种结构：
其中
每个f为独立的0或1
‑
12整数；每个y为独立的0或1
‑
20整数；每个n为独立的0或1
‑
30整数；每个p为独立的0或1
‑
20整数；每个h为独立的0或1
‑
12整数；每个R为独立的氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；以及每个R
’
为独立的氢、氨基酸侧链基团、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代氨基、羧基、羧基酯、酰基、酸氧基、酰氨基、氨酰基、烷基酰胺、取代烷基酰胺、磺酰基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的偶联物，其中，所述美登素类化合物的公式如下：其中，表示美登素类化合物和L之间的附着点。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的偶联物，其中，T1为(C1‑
C
12
)烷基，V1为
‑
CO
‑
，T2为4AP，V2为
‑
CO
‑
，T3为(C1‑
C
12
)烷基，V3为
‑
CO
‑
，T4不存在，V4不存在。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的偶联物，其中，所述连接子L包括以下结构：其中每个f为独立的1
‑
12整数；以及
n为1
‑
30整数。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的偶联物，其中，所述抗CD37抗体为IgG1抗体。9.根据权利要求8所述的偶联物，其中，所述抗CD37抗体为IgG1κ抗体。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的偶联物，其中，所述抗CD37抗体包含式(II)的序列：X1(FGly
’
)X2Z
20
X3Z
30
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)其中FGly
’
为式(I)的修饰氨基酸残基；Z
20
为脯氨酸或丙氨酸残基；Z
30
为碱性氨基酸或脂肪族氨基酸；X1可以存在或不存在，存在时可以是任何氨基酸，但条件是当序列位于偶联物N端时，X1存在；以及X2和X3为分别独立的任何氨基酸。11.根据权利要求10所述的偶联物，其中，所述序列为L(FGly
’
)TPSR。12.根据权利要求11所述的偶联物，其中Z
30
选自R、K、H、A、G、L、V、I和P；X1选自L、M、S和V；以及X2和X3分别独立选自S、T、A、V、G和C。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的偶联物，其中，所述修饰氨基酸残基位于抗CD37抗体重链恒定区的C端。14.根据权利要求13所述的偶联物，其中，所述重链恒定区包含式(II)的序列：X1(FGly
’
)X2Z
20
X3Z
30
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)其中FGly
’
为式(I)的修饰氨基酸残基；Z
20
为脯氨酸或丙氨酸残基；Z
30
为碱性氨基酸或脂肪族氨基酸；X1可以存在或不存在，存在时可以是任何氨基酸，但条件是当序列位于偶联物N端时，X1存在；以及X...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：