含有三唑衍生物作为活性成分的用于预防或治疗肝纤维化的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗选自下组的肝脏疾病的药物组合物或功能性食品组合物：脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。本发明专利技术提出的三唑衍生物化合物可减少肝组织中胶原蛋白的积累，并显著抑制炎症因子的表达。因此，不像传统药物只有单纯的降脂作用，三唑衍生化合物有效地阻止了一系列严重肝病的进展，从肝组织过度纤维化到组织肝硬化，导致肝细胞数量减少和肝功能衰竭，从而有效地作为一种用于从根本上治疗肝纤维化和肝硬化的组合物。治疗肝纤维化和肝硬化的组合物。治疗肝纤维化和肝硬化的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有三唑衍生物作为活性成分的用于预防或治疗肝纤维化的组合物


[0001]本专利技术涉及一种使用三唑衍生化合物抑制肝组织炎症、纤维化以及由此引起的肝组织硬化的方法。

技术介绍

[0002]慢性肝病是导致韩国主要死亡原因的一种成人疾病，这是一种严重的疾病，其在症状持续存在并发展为肝硬化后，由决定肝病预后的各种并发症导致肝癌。阻止慢性肝炎向肝硬化的进展是治疗血脂异常、乙型和丙型肝炎病毒感染等多种因素引起的肝病的最终目标之一。此外，由于肝硬化是在肝纤维化的过程中发生的，而肝纤维化是由多种原因引起的，因此有效阻断和抑制肝纤维化的进展是预防肝癌等严重肝病最基本、最重要的一步。
[0003]肝纤维化是由慢性肝内炎症引起的细胞外基质(ECM)在肝组织中过度沉积引起的，如果这种ECM过度沉积持续存在，最终会发展为肝硬化，并伴有肝脏结构变形和肝细胞数量减少。虽然有效阻断从脂肪性肝炎到肝纤维化再到肝硬化这一过程的治疗药物的研究一直在积极进行，但尚未开发出有效缓解纤维化并具有适合长期给药安全性的治疗候选物质。
[0004]例如，噻唑烷二酮(TZD)是一种PPAR
‑
γ激动剂，作为一种通过促进脂联素分泌和改善脂肪、肌肉和肝组织中的胰岛素抵抗来治疗脂肪性肝炎的药物，已得到最广泛的研究。然而，当给予噻唑烷二酮(TZD)时，未观察到纤维化的显著改善，并且在停止给药后，大多数病例恢复到治疗前状态。此外，据报道噻唑烷二酮(TZD)具有诸如体重增加、骨质流失和膀胱癌发病率增加等副作用，因此目前已停止将其作为治疗剂的开发。二甲双胍是作为一种基于双胍类的口服抗糖尿病药物开发的，是一种AMPK激活剂，有望对脂肪性肝炎和肝纤维化产生影响，但在成人和儿童患者的临床研究中，未观察到二甲双胍对脂肪性肝炎的组织学改善作用。此外，他汀类药物作为高脂血症的治疗药物，对非酒精性脂肪肝没有明显作用，一些研究表明，他汀类药物可降低ALT水平，他汀类药物与维生素C和E的联合给药在影像学上可减少脂肪变性。然而，他汀类药物不能有效改善脂肪性肝炎患者的脂肪肝、炎症活性和纤维化。
[0005]因此，越来越需要开发一种安全性高的治疗剂，该治疗剂适合于长期给药以治疗慢性疾病，同时有效地阻断肝组织中的炎症和纤维化。
[0006]在说明书中，参考并引用了许多出版物和专利文件。所引用的出版物和专利文件的公开内容通过引用整体并入本文以更清楚地描述相关技术的状态和本公开内容。

技术实现思路

[0007]技术问题
[0008]本专利技术人进行了广泛的研究努力以开发出一种药物组合物，该药物组合物能够有效地阻断导致肝组织中炎症、纤维化和组织硬化的一系列病理阶段的进展。结果，本专利技术人
发现，当将式I的化合物施用于受试者时，纤维化的进展被显著抑制，同时肝组织中炎症因子和胶原蛋白的表达显著降低，从而完成了本专利技术.
[0009]因此，本专利技术的目的是提供用于预防或治疗选自下组的肝脏疾病的组合物或功能性食品组合物：脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
[0010]本专利技术的另一目的在于提供一种抑制肝纤维化组合物的筛选方法。
[0011]本专利技术的其他目的和优点将从以下对本专利技术的详细描述、所附权利要求和附图中变得更加清楚。
[0012]技术方案
[0013]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗选自下组的肝病的组合物：脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，其包含下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[0014][0015]其中，R1和R2各自独立地为氢或C1‑
C3烷基，R1和R2不同时为氢，并且R3为C2‑
C4烷基。
[0016]本专利技术人进行了广泛的研究努力以开发出一种药物组合物，该药物组合物能够有效地阻断导致肝组织中炎症、纤维化和组织硬化的一系列病理阶段的进展。结果，本专利技术人已经发现，当将式I的化合物给予受试者时，纤维化的进展被显著抑制，同时肝组织中炎症因子和胶原蛋白的表达显著降低。
[0017]如本文所用，术语“烷基”指直链或支链饱和烃基，术语“C1‑
C3烷基”指具有1
‑
3个碳原子的烷基单元的烷基，并且当C1‑
C3烷基被取代时，不包括取代基的碳原子。
[0018]在本专利技术一个特定的实施方式中，R1为C1烷基，R2为氢，并且R3为C3烷基。更具体地，R3为异丙基。
[0019]式I化合物(其中R1为C1烷基(甲基)，R2为氢，并且R3为异丙基)的IUPAC名称为“N
‑
(4
‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苄基)
‑2‑
(2
‑
异丙基苯基)
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
胺”(CAS号：1572414
‑
83
‑
5)。已知该化合物具有泛素特异性蛋白酶1(USP1)抑制剂活性，因此被认为对USP1介导的疾病(如乳腺癌和卵巢癌)具有治疗作用，但其与肝纤维化的关系尚不清楚。
[0020]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯
‑
对
‑
磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘
‑2‑
磺酸、苯磺酸等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属如钠、碱土金属如镁、铵等的盐。具体地，本专利技术所用的药学上可接受的盐是钠盐。
[0021]如本文所用，术语“脂肪性肝炎”是指由肝内脂肪堆积引起的肝组织慢性炎症。脂肪性肝炎是一种不同于肝脂肪变性的病理学病症，在肝脂肪变性中，异常水平的脂肪只是长时间存在于肝组织或肝细胞中。脂肪性肝炎的症状不能通过简单的降低血脂来缓解或消
除，只有通过控制激活的炎症细胞因子和活性氧才能从根本上治疗脂肪性肝炎。
[0022]如本文所用，术语“肝纤维化”是指由于肝脏慢性炎症导致细胞外基质过度沉积，在肝组织中形成过多的纤维结缔组织，导致肝脏正常结构和功能受损的疾病。
[0023]如本文所用，术语“肝硬化”是指由于肝组织中持续长时间的炎症和细胞外基质沉积而导致正常肝组织丢失，并且由于瘢痕组织替代丢失的肝组织而使肝组织不能正常发挥作用的一种病理状态。
[0024]肝纤维化和肝硬化不是具有不同病因的独立疾病，而是从慢性肝炎经纤维化到肝硬化的连续性疾病。迄今为止，市售的各种代谢性疾病治疗药物均因具有降脂作用而未能有效缓解肝纤维化和肝组织硬化。
[0025]如本文所用，术语“预防”是指在从未被诊断为患有病症或疾病但可能患有此类病症或疾病的受试者中抑制病症或疾病的发生。
[0026]如本文所用，术语“治疗”是指(a)抑制病症、疾病或症状的发展；(b)减轻病症、疾病或症本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗选自下组的肝病的组合物：脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，其包含下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：其中，R1和R2各自独立地为氢或C1‑
C3烷基，R1和R2不同时为氢，并且R3为C2‑
C4烷基。2.如权利要求1所述的组合物，其中，R1为C1烷基，R2为氢，并且R3为C3烷基。3.如权利要求2所述的组合物，其中，R3为异丙基。4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述的脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝炎。5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述的组合物降低血液中丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)的水平。6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述的组合物降低肝组织中C
‑
C基序趋化因子配体2(CCL2)、转化生长因子
‑
β(TGF
...

【专利技术属性】
技术研发人员：全京姬，白正焕，
申请(专利权)人：延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：