芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用。本发明专利技术提供的芬戈莫德用在小鼠骨髓移植中，可以显著提高受体小鼠的存活率，促进了供体骨髓细胞在受体小鼠骨髓中的早期定植，显著调节了受体免疫细胞的含量，以及可以显著降低小鼠血清中的炎症因子含量，减轻机体损伤。轻机体损伤。轻机体损伤。

【技术实现步骤摘要】
芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及芬戈莫德(FTY720)和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用。

技术介绍

[0002]蛋白分子的磷酸化和去磷酸化是细胞信号通路的重要分子开关，决定着细胞命运走向和机体表征，而PP2A是一种蛋白磷酸化酶，能够调节细胞中的众多磷酸化酶，从而对多种信号通路产生影响。FTY720是PP2A的小分子有效激动剂，而冈田酸(OA)为抑制剂，现有文献表明FTY720可通过PP2A/AMPK通路诱发骨髓瘤细胞发生铁死亡和自噬，具有广泛的抗肿瘤和抗炎症作用；OA对PP2A具有较强的抑制作用，能够促进肿瘤的发展诱发癌变。PP2A激动剂和抑制剂均能够改变PP2A的活性，影响细胞的磷酸化和去磷酸化水平，进而调控辐照后引起的细胞通路激动状态。
[0003]造血干细胞是存在于骨髓中能分化产生红细胞、白细胞、血小板以及各种免疫细胞的原始造血细胞，对机体的造血和免疫系统更替具有重要作用，对于机体造血功能的损伤修复具有重要意义。造血系统是引起辐照损伤小鼠死亡的主要靶向系统之一。在临床上，骨髓移植的成功率受到多种因素影响：如炎症免疫反应和骨髓抑制等，而炎症和骨髓抑制是经典的受蛋白磷酸化/去磷酸化修饰调控的病理效应。目前，骨髓移植成功率不稳定依是影响临床治疗和患者预后生存率的重要瓶颈问题。因此，亟需一种切实有效的辅助制剂促进骨髓移植的效率和作用。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术发现PP2A激动剂芬戈莫得(FTY720)对骨髓细胞移植后重建受体小鼠造血系统具有促进作用，主要表现为：FTY
‑
720能够提高受体小鼠在造血重建过程中的生存率；发现FTY
‑
720促进供体骨髓细胞在受体小鼠中的早期定植；FTY
‑
720对造血干细胞骨髓移植后的血象恢复有显著辅助作用；以及FTY
‑
720显著缓解调节造血重建过程中受体小鼠体内炎症因子水平。
[0005]具体地，本专利技术目的在于提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用。
[0006]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进辐照后机体造血重建的制剂中的应用。
[0007]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于减少辐照后机体损伤的制剂中的应用。
[0008]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于提高骨髓移植后受体机体生存率的制剂中的应用。
[0009]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于调节
骨髓移植后造血干细胞分化的制剂中的应用。
[0010]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进骨髓移植后受体机体骨髓细胞早期定植的制剂中的应用。
[0011]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于降低骨髓移植后受体机体骨髓细胞含量的制剂中的应用。
[0012]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进骨髓移植后受体机体免疫细胞增殖的制剂中的应用。
[0013]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于降低辐照后机体血清中炎症因子含量的制剂的应用。
[0014]进一步，所述机体血清中炎症因子包括：IL
‑
5、Eotaxin/IL
‑
1beta、IL
‑
6、GM
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CSF、IL
‑
3、IL
‑
13、G
‑
CSF、KC、IL
‑
1alpha、MCP
‑
1、IL
‑
17A、IL
‑
2、IL
‑
10、TNF
‑
alpha、IL
‑
12
‑
p70、INF
‑
gamma、IL
‑
4、IL
‑
9、L
‑
12
‑
p40、RNATES、MIP
‑
1alpha或MIP
‑
1beta中的一种或多种。
[0015]具体地，本专利技术目的在于还提供芬戈莫德在制备或作为用于促进骨髓移植后受体机体骨髓造血干细胞增殖的制剂中的应用。
[0016]具体地，上述的所有应用在某些具体实施例中，一般是在受体移植骨髓前进行给药FTY720，给药剂量为10mg/kg。
[0017]具体地，上述所有的制剂包括注射制剂、口服制剂或者其他可用于机体的制剂，也可以制作成食品或者饮料类的食品。
[0018]本专利技术中，术语“改构体”指的是改变芬戈莫德的结构(磷酸化修饰，盐酸盐或其他生物电子等排体等)，但是不改变芬戈莫德的药用性质的物质。本专利技术有益效果在于
[0019]本专利技术提供的FTY720用在小鼠骨髓移植中，可以显著提高受体小鼠的存活率，以及促进了供体骨髓细胞在受体小鼠骨髓中的早期定植，以及显著促进了受体免疫细胞的含量。
[0020]本专利技术提供的FTY720在小鼠辐照前注射，可以显著降低小鼠血清中的炎症因子含量，减轻机体损伤。
附图说明
[0021]图1为小鼠清髓前使用PP2A激动剂(芬戈莫德)能够提高对造血重建小鼠的存活率。
[0022]图2为小鼠辐照清髓前给予PP2A激动剂(芬戈莫德)和抑制剂(冈田酸)后进行骨髓移植，检测骨髓移植后小鼠的体重变化情况，黑色正方形表示使用PP2A激动剂(芬戈莫德)，黑色三角形表示使用PP2A抑制剂，黑色圆形表示对照组使用生理盐水处理。
[0023]图3为小鼠髓移植后第35天的体重变化情况，“*”表示处理组与对照组体重变化比较差异显著P<0.05。
[0024]图4为小鼠给于PP2A激动剂(芬戈莫德)后第5天受体小鼠中供体骨髓的定植情况。
[0025]图5为小鼠给于PP2A激动剂(芬戈莫德)骨髓移植后第5天骨髓造血干细胞的含量变化。
[0026]图6为鼠给于PP2A激动剂(芬戈莫德)骨髓移植后第35天骨髓造血干细胞的含量变
化。
[0027]图7为小鼠给于PP2A激动剂(芬戈莫德)骨髓移植后第35天，血小板和血小板积压指数的变化情况。
[0028]图8为FTY
‑
720对造血重建小鼠免疫细胞含量的影响，实心圆形表示生理盐水对照组，“*”表示两组之间差异显著P<0.05。
[0029]图9为PP2A激动剂对清髓剂量辐照后小鼠血清免疫因子含量的影响，使用10Gy剂量辐照小鼠以及辐照前使用PP2A激动剂(芬戈莫德)后辐照小鼠后第4天小鼠血清检测血清中免疫因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进机体造血重建的制剂中的应用。2.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进辐照后机体造血重建的制剂中的应用。3.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于提高骨髓移植后受体机体生存率的制剂中的应用。4.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于调节造血干细胞分化的制剂中的应用。5.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进骨髓移植后受体机体骨髓细胞早期定植的制剂中的应用。6.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于降低骨髓移植后受体机体骨髓细胞含量的制剂中的应用。7.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于促进骨髓移植后受体机体免疫细胞增殖的制剂中的应用。8.芬戈莫德和/或其改构体在制备或作为用于降低辐照后机体血清中炎症因子含量的制剂的应用。9.根据权利要求8所述的应用，所述机体血清中炎症因子包括：IL
‑
5、Eotaxin/IL
‑
1beta、IL
‑
6、GM
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王锋超，李凤菊，杨贽帆，高美娇，张宁，甘亚，粟永萍，陈济安，王军平，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：