右旋氯胺酮的新用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体公开右旋氯胺酮的新用途。主要涉及右旋氯胺酮在制备防治脓毒症肺损伤的药物中的应用、检测γδT细胞数量的制剂在制备检测脓毒症肺损伤治疗预后效果的产品中的应用、右旋氯胺酮在制备防治小肠屏障功能障碍或防治肺毛细血管

【技术实现步骤摘要】
右旋氯胺酮的新用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及右旋氯胺酮的新用途。

技术介绍

[0002]脓毒症是由炎症反应失调和随后的多器官功能障碍引起的严重的临床综合征。脓毒症具有较高的发病率和死亡率；随着当代社会人口老龄化速度的加快，患者数量呈明显增加趋势。严重的脓毒症导致多种器官功能受损，其中肺是最常见和最脆弱的器官之一。据报道，约40％的ARDS/ALI是由脓毒症引起的。ARDS是一种由肺部内外多种因素引起急性弥漫性炎症性损伤。作为急性呼吸衰竭的主要原因之一，ARDS的特点是肺血管通透性增加，肺泡弥漫性损伤。随后，发生一系列的炎症级联反应。对于脓毒症引起的ARDS，疾病的进展更快。目前，对脓毒症引起的ARDS没有专门的治疗方法。因此，探索其机制有利于确定潜在的治疗目标。研究表明，免疫失调在脓毒症致ARDS的发病机制中起重要作用，ARDS期间免疫系统的过度激活会触发肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的坏死和凋亡，导致肺泡毛细血管屏障损伤、液体渗漏和肺出血。然而，对死细胞的清除进一步增强了炎症反应，从而导致致命的细胞因子风暴。但是在ALI的发病过程中，各种免疫细胞和炎症介质在脓毒症不同时期是如何协调的尚不完全清楚。
[0003]在脓毒症病理进程中，固有免疫在全身炎症和免疫抑制中起着至关重要的作用。中性粒细胞是固有免疫细胞的主要成员，受机体急性炎症反应期多种细胞因子和趋化因子的作用，大量中性粒细胞不受控制的激活和过度浸润促进病情的恶化。而IL
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17A被认为是参与中性粒细胞募集和NETs形成的重要炎症因子之一，已知IL
‑
17促进产生的多种炎症介质，包括IL
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6、IL
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8、TNF
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α、IL
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1β、G
‑
CSF、MCP
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1，均参与了中性粒细胞的趋化过程。通过气管内给予假手术小鼠IL
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17A过表达腺病毒，观察到IL
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17A肺部过表达的小鼠肺组织中性粒细胞显著扩增，同时伴随着肺泡巨噬细胞的M1极化增加，这说明IL
‑
17A在脓毒症小鼠肺部的表达增加参与了脓毒症早期的免疫过激活，并且与脓毒症后早期肺组织中性粒细胞大量浸润存在密切关系。NETs是由含有DNA和组蛋白的细胞外基质组成的诱捕网，包括了MPO和中性粒细胞弹性蛋白酶。NETs作为感染的一把双刃剑，适度的产生有助于抗菌防御，而过量的产生可能在包括脓毒症在内的各种炎症性疾病中介导组织损伤。越来越多的研究表明，NETs可以加重脓毒症的炎症损伤和凝血功能紊乱。NETs水平的评估可以作为一种新的诊断ALI/ARDS的生物标志物。因此，通过抑制中性粒细胞的趋化浸润进而抑制NETs形成来预防脓毒症所致的肺损伤可能是有效的。
[0004]右旋氯胺酮(S
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KT)是氯胺酮的对应异构体之一，其作用机制和药理特性与氯胺酮相似。氯胺酮是多靶点作用药物，其作用位点包括多个受体，如N
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甲基
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D天冬氨酸(NMDA)受体、α
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氨基
‑3‑
羟基
‑5‑
甲基
‑4‑
异恶唑丙酸(AMPA)受体、γ
‑
氨基丁酸(GABA)受体、阿片类受体等。氯胺酮作为麻醉剂应用时，已被发现作为应激诱导的免疫紊乱和急性炎症反应的免疫调节剂。来自临床研究的证据表明，术中应用氯胺酮可以减轻包括心脏和腹部手术在内的大手术后的炎症反应。在肥胖患者中，氯胺酮减少了IL
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6的产生，并保留了淋巴细胞增殖
和自然杀伤细胞正常的细胞毒性反应。研究表明氯胺酮似乎能在免疫激活的情况下发挥其抗炎活性，在此过程中作为抗炎剂而不是免疫抑制剂。S
‑
氯胺酮通常被认为在麻醉效果上比氯胺酮更有效，因此有时在医疗环境中更受欢迎。近年来，人们对氯胺酮和S
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氯胺酮潜在的抗抑郁作用越来越感兴趣，特别是对那些对其他治疗没有反应的人。一些研究表明，在迅速减轻抑郁症状方面，S
‑
氯胺酮可能比氯胺酮更有效，尽管还需要进一步研究，以充分了解这两种药物在这方面的比较有效性和安全性。研究表明S
‑
KT具有快速有效的抗抑郁作用，尤其对难治性抑郁、双向情感障碍及伴有自杀观念的抑郁患者具有显著疗效。研究表明，S
‑
KT的抗抑郁作用与其抗炎作用密切相关。然而，它是否参与脓毒症肺损伤的免疫调节过程仍不清楚。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供右旋氯胺酮的新用途，主要为了弥补脓毒症肺损伤等疾病治疗中还存在的一些缺口，同时对小肠屏障功能障碍导致的γδT细胞从小肠迁移至肺部进行抑制。
[0006]为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术第一方面涉及右旋氯胺酮在制备防治脓毒症肺损伤的药物中的应用。该脓毒症肺损伤主要为由脓毒症诱发的肺损伤。
[0008]该种药物既可作为预防药物也可以作为治疗药物，其可以在脓毒症发生后使用，或者在脓毒症发生后持续使用一段时间。一方面避免脓毒症诱发肺损伤，另一方面还可直接对脓毒症肺损伤起到治疗缓解作用。该种药物的形式可为口服药、注射药，其中作为注射药时还可采用缓慢低剂量静脉注射的方式持续给药。
[0009]其中，所述右旋氯胺酮的作用至少表现为下述之一：
[0010]a)降低肺部IL
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17A表达水平，
[0011]b)减轻中性粒细胞的浸润，
[0012]c)抑制肺泡巨噬细胞的M1极化，
[0013]d)抑制脓毒症引起的肺组织紧密连接蛋白的破坏。
[0014]其中，所述右旋氯胺酮的作用是抑制脓毒症早期肺部过度炎症反应，右旋氯胺酮通过抑制脓毒症早期肺部过度炎症反应实现在脓毒症肺损伤中发挥保护作用。右旋氯胺酮还可降低改善脓毒症肺组织中载菌量。
[0015]其中，所述右旋氯胺酮的作用是抑制γδT细胞从小肠迁移至肺部。当脓毒症后24小时小肠γδT细胞可以迁移至肺部，并且小肠迁移至肺部的γδT细胞是肺部IL
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17A的最主要来源，由此当右旋氯胺酮抑制γδT细胞从小肠迁移至肺部能实现抑制肺部IL
‑
17A的产生，进而阻断脓毒症肺损伤主要诱因，维持脓毒症早期阶段肺局部免疫微环境的平衡，减轻脓毒症诱导的肺损伤。其较为基础的表现为所述右旋氯胺酮用于降低肺部的小肠源性的IL
‑
7R
high
CD8
low
γδT17细胞分泌了大量IL
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17A。
[0016]本专利技术第二方面涉及检测γδT细胞数量的制剂在制备检测脓毒症肺损伤治疗预后效果的产品中的应用。由于，γδT细胞从小肠迁移至肺部是导致脓毒症肺损伤的主要原因，可知当肺部γδT细胞的数量增加也是导致脓毒症肺损伤的原因，当本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.右旋氯胺酮在制备防治脓毒症肺损伤的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述右旋氯胺酮的作用至少表现为下述之一：a)降低肺部IL
‑
17A表达水平，b)减轻中性粒细胞的浸润，c)抑制肺泡巨噬细胞的M1极化，d)抑制脓毒症引起的肺组织紧密连接蛋白的破坏。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述右旋氯胺酮的作用是抑制脓毒症早期肺部过度炎症反应。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述右旋氯胺酮的作用是抑制γδT细胞从小肠迁移至肺部。5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述右旋氯胺酮的作用表现为降低肺部的小肠源性的IL
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7R
high
CD8
low
γδT17细胞分泌了大量...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建成，谢冰，袁世荧，尚游，张玉静，王梦媛，吴宇明，韩梦琪，张鑫宇，李泽林，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：