【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及医用生物材料领域，具体涉及一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶可视药物递送系统，及其制备方法和应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、大面积的伤口容易引发皮肤组织出现病理性瘢痕，即功能性组织被非功能性瘢痕组织所取代，纤维化增生几乎是所有重要器官在损伤恢复过程中都会出现的现象。瘢痕的形成是皮肤损伤后纤维化的一种表现形式，代表了一种延迟的进化适应，主要是为了加快损伤愈合。瘢痕缺乏典型皮肤的固有特征，如毛囊和腺体，因此瘢痕会导致皮肤的体温调节和屏障功能受损，从而对皮肤结构和功能的整体恢复带来不利影响。
2、病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是皮肤结缔组织异常增生导致大量胶原纤维沉积于真皮层。皮损内药物注射是临床治疗瘢痕的经典方案，但因药物滞留时间短，需要医生进行多次操作。其次，皮损内药物注射频率和剂量通常根据医生的临床经验决定，药物在真皮组织释放过程无法直观观察，医生无法评估药物的效用，增加了药物引起系统性毒副作用的风险。
3、水凝胶作为一种生物相容性材料，已经广泛用于多种疾病治疗，例如伤口敷料、止血剂、填充组织缺损等。申请号为cn202311473090.1的专利提供了一种可减少纤维化瘢痕产生的可注射多糖水凝胶，由交联的改性重组iii型人源化胶原蛋白和交联的巯基化透明质酸组成的水凝胶，所述交联的改性重组iii型人源化胶原蛋白由具有光交联基团的重组iii型人源化胶原蛋白经光引发交联反应形成，可在加速创面愈合的基础上减少新生组织病理性瘢痕的产生，改善伤口敷料的修复能力。申请号为cn2022
4、临床研究发现多种治疗方法的联合应用可以显著改善瘢痕的治疗结局。压力治疗是临床上治疗瘢痕的重要辅助方法，通过使用弹力绷带等加压装置在瘢痕处施加一定压力抑制瘢痕组织的增生。压力治疗需在瘢痕形成的早期阶段进行，并且具有合适的压力和一定的治疗时间。然而，压力治疗常造成患者显著疼痛和束缚感，导致患者治疗依从性较差。目前的这些治疗方案还存在比较单一，治疗效果较差的缺陷，且基本都为盲视给药，因此，药物半衰期短、药物释放过程盲视、治疗手段单一是当前瘢痕治疗需要迫切解决的问题。目前可视化响应性载药水凝胶用于瘢痕治疗的研究较为缺乏，这种新型给药方式具有重要的研究意义和临床价值。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、(一)解决的技术问题
2、针对目前瘢痕治疗中存在的缺陷，本专利技术提供一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶及其制备方法，能够响应瘢痕病理微环境中酶或活性氧实现药物缓释；通过荧光标记物的成像性能可视化药物在组织内的滞留情况，解决现有的瘢痕治疗中，药物在真皮组织释放过程的盲视，无法直接评估药效，增加药物引起系统性毒副作用的风险，影响治疗效果的问题。
3、(二)技术方案：
4、为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
5、一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶可视药物递送系统，主要为药物滞留可视化的酶/活性氧响应性载药水凝胶，所述水凝胶包括可交联生物大分子、响应性前药、荧光标记物及光引发剂，所述响应性前药与所述荧光标记物具有相同的响应位点，所述响应性前药与所述荧光标记物通过共价作用与所述生物大分子偶联。
6、优选地，所述生物大分子、所述响应性前药、所述荧光标记物均被甲基丙烯酰基修饰，通过甲基丙烯酰基自由基聚合形成交联网络。
7、优选地，所述响应性前药为曲安奈德、5-氟尿嘧啶、维甲酸、博来霉素前药中的至少一种，所述响应性前药的浓度为0.1-10mm。
8、优选地，所述荧光标记物为fitc、rhb、cy5、cy5.5缀合物中的至少一种,所述荧光标记物的浓度为0.1-10mm。
9、优选地，所述生物大分子包括甲基丙烯酰胺化明胶、甲基丙烯酰胺化丝素蛋白、甲基丙烯酰胺化透明质酸、甲基丙烯酰胺化硫酸软骨素、甲基丙烯酰胺化海藻酸钠、甲基丙烯酰胺化壳聚糖中的至少一种,所述生物大分子含量为5％-30％。
10、优选地，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂、曙红y及其共引发剂中的一种，所述共引发剂为三乙醇胺或五甲基二乙烯三胺；所述光引发剂成型的固化光源波长为300-500nm，光固化时间小于或等于10分钟。
11、按照本专利技术的另一个方面，提供了一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶的应用，所述水凝胶用于制备可视化药物递送系统，经注射进入瘢痕病灶内后，通过调整光交联时间原位成胶，控制药物释放速率与对瘢痕的压迫程度。所述水凝胶皮下注射后原位光交联成胶，利用水凝胶的溶胀与机械性能实现皮损内药物注射联合压力疗法治疗增生性瘢痕，并可通过所述荧光标记物实时观察药物分子在病灶内的滞留情况，达到按需给药的目的。
12、本专利技术还提供一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
13、s1，配置浓度为5％-30％的所述生物大分子溶液，加入所述光引发剂的含量为0.1％-3％，37℃条件下搅拌10-20分钟；
14、s2，将所述响应性前药、所述荧光标记物溶解后，于37℃条件下与上述溶液混合均匀，形成水凝胶预聚液；
15、s3，将所述水凝胶预聚液皮下注射至瘢痕病灶内，通过光照原位交联。
16、所述响应性前药的制备包括以下步骤：
17、(1)称取一定重量的rink amide-mbha树脂至多肽合成装置，加入分析纯n,n-二甲基甲酰胺(dmf)溶胀树脂2小时，随后用氩气增压排除溶剂；然后用含有20％哌啶的dmf溶液进行树脂脱保护，反应2次，每次反应20分钟，反应结束后用dmf洗涤树脂3次；随后，取树脂置于茚三酮与苯酚的乙醇溶液中，加热至沸腾，观察树脂颜色由白色变为紫色则说明树脂脱保护成功，可以进行氨基酸偶联反应；反之，则需要继续脱保护反应；
18、(2)称取一定重量的fmoc-lys(alloc)-oh，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)，溶解在dmf中，然后将其转移至上述步骤(1)含有处理过树脂的多肽合成装置中，再向体系内加入二异丙基乙胺(dipea)，室温下反应4小时；随后用dmf洗涤树脂2次，再次按照同样的比例投料再次反应4小时，使其充分偶联在树脂上；最后使用dmf洗涤树脂3次，取少量树脂置于茚三酮与苯酚的乙醇溶液中，加热至沸腾，观察树脂不变色则说明第一个氨基酸与树脂成功偶联；反之，则需要继续偶联反应；
19、(3)用含有20％哌啶的dmf溶液对第一个氨基酸脱保护，反应2次，每次反应20分钟，反应结束后用dmf洗涤树脂3次；随后，取树脂置于茚三酮与苯酚的乙醇溶液中，加热至沸腾，观察树脂颜色由白色变为紫色则说明本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包括可交联生物大分子、响应性前药、荧光标记物及光引发剂，所述响应性前药与所述荧光标记物具有相同的响应位点，所述响应性前药与所述荧光标记物通过共价作用与所述生物大分子偶联。
2.如权利要求1所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述生物大分子、所述响应性前药、所述荧光标记物均被甲基丙烯酰基修饰，所述响应性前药、所述荧光标记物交联在所述生物大分子上。
3.如权利要求1或2所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述响应性前药为曲安奈德、5-氟尿嘧啶、维甲酸、博来霉素前药中的至少一种；所述荧光标记物为异硫氰酸荧光素(FITC)、罗丹明B(RhB)、花青素荧光染料5(CY5)、CY5.5缀合物中的至少一种；所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂、曙红Y及其共引发剂中的一种；所述共引发剂为三乙醇胺或五甲基二乙烯三胺；所述光引发剂成型的固化光源波长为300-500nm，光固化时间小于或等于10分钟。p>
4.如权利要求1或2所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述生物大分子包括甲基丙烯酰胺化明胶、甲基丙烯酰胺化丝素蛋白、甲基丙烯酰胺化透明质酸、甲基丙烯酰胺化硫酸软骨素、甲基丙烯酰胺化海藻酸钠、甲基丙烯酰胺化壳聚糖中的至少一种。
5.如权利要求1或2所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述响应性前药、所述荧光标记物的触发方式为酶响应触发、活性氧响应触发中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求1或2所述的水凝胶的应用，其特征在于，所述水凝胶用于制备可视化药物递送系统，经注射进入瘢痕病灶内后，通过调整光交联时间原位成胶，控制药物释放速率与对瘢痕的压迫程度。
8.根据权利要求6所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述响应性前药的制备包括以下步骤：
9.根据权利要求6所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述荧光标记物的制备包括以下步骤：
10.根据权利要求1或2所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶的制备包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包括可交联生物大分子、响应性前药、荧光标记物及光引发剂，所述响应性前药与所述荧光标记物具有相同的响应位点，所述响应性前药与所述荧光标记物通过共价作用与所述生物大分子偶联。
2.如权利要求1所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述生物大分子、所述响应性前药、所述荧光标记物均被甲基丙烯酰基修饰，所述响应性前药、所述荧光标记物交联在所述生物大分子上。
3.如权利要求1或2所述的一种抑制瘢痕的皮下注射交联水凝胶，其特征在于，所述响应性前药为曲安奈德、5-氟尿嘧啶、维甲酸、博来霉素前药中的至少一种；所述荧光标记物为异硫氰酸荧光素(fitc)、罗丹明b(rhb)、花青素荧光染料5(cy5)、cy5.5缀合物中的至少一种；所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂、曙红y及其共引发剂中的一种；所述共引发剂为三乙醇胺或五甲基二乙烯三胺；所述光引发剂成型的固化光源波长为300-500nm，光固化时间小于或等于10分钟。
【专利技术属性】
技术研发人员：陶娟，索慧男，杨卓燃，蒋皓，朱锦涛，周诺娅，杨柳，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：
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