本发明专利技术公开了一种TREK
【技术实现步骤摘要】
TREK
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1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用
[0001]本专利技术涉及生物医药
,具体涉及一种TREK
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1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
技术介绍
[0002]特发性肺纤维化(IPF)是一种间质性肺病,主要是由于成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)重塑,从而导致肺结构的不可逆损伤。IPF确诊后的平均生存期约为3年,目前除了吡非尼酮和尼达尼布对疾病进展具有中等疗效外,IPF尚无有效的治疗方法,终末期肺纤维化患者的治疗选择仅限于肺移植。尽管近年来对肺纤维化发病机制的研究取得系列进展,但使用各种抗肺纤维化药物也未能有效改善其不良预后,临床上可用于抑制肺纤维化的药物非常少。IPF的发病机制尚不完全清楚,因此了解肺纤维化的异质性并阐明纤维化发生的发生的细胞分子机制对于开发针对特发性肺纤维化的有效疗法至关重要。
[0003]双孔结构域钾离子(K+)(K2P)通道亚基由四个跨膜片段和两个成孔结构域组成,这些结构域串联排列并起同源或异源二聚体通道的作用,K2P通道是最近发现的钾离子通道家族,包含15个成员,这些成员分为六个亚家族。TREK
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1,又称KCNK2或K2P2.1,属于K2P通道,是一种机械敏感的通道,细胞膜脂质双层的机械张力可以有效激活TREK
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1通道。TREK
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1是在胎儿神经元,心脏组织和肺中高度表达的K2P通道。TREK
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1通过促进肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡而恶化各种肿瘤如卵巢癌和前列腺癌,TREK
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1也介导心肌梗死的病理生理过程,并与心脏肥大、纤维化和心力衰竭的发生有关,然而,TREK通道对肺纤维化的影响尚不清楚。
[0004]氟西汀(百忧解)是一种选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂,是一种重要的抗抑郁临床药物,研究表明氟西汀可治疗系统性硬化症(一种纤维化疾病)的继发症,并且可抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉细胞外基质重塑和肺部炎症。TREK
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1活性受花生四烯酸,温度和pH调节,并被神经递质,激素和药物如抗抑郁药氟西汀抑制。TREK
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1通过改变肺泡上皮细胞的功能影响高氧诱导的急性肺损伤。研究表明,TREK
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1在成纤维细胞中的缺失可以保护小鼠免受应激超负荷诱导的心脏纤维化,这意味着TREK
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1在纤维化疾病中起着重要的调节作用。然而,其在肺纤维化中的具体作用及氟西汀对肺纤维化的作用尚未见报道。
技术实现思路
[0005]为解决上述技术问题,本专利技术提出了一种TREK
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1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用,其目的是通过对于肺纤维化的发生机理研究,为肺纤维化防治以及检测提供新的途径和治疗靶点,采用以下技术方案:
[0006]TREK
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1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
[0007]作为优选,所述氟西汀通过抑制TREK
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1进而抑制成纤维细胞的增殖和活化。
[0008]作为优选,所述氟西汀可抑制促纤维化因子TGF
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β1、CCR2分泌。
[0009]作为优选,所述治疗肺纤维化药物剂型为注射剂。
[0010]作为优选,所述治疗肺纤维化药物使用方式为腹腔注射给药
[0011]本专利技术的有益效果:
[0012]本专利技术通过大量研究发现TREK
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1介导的巨噬细胞M2激活和成纤维细胞转分化是导致肺纤维化的重要因素,而TREK
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1抑制剂氟西汀可以较好抑制TREK
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1所引起成纤维细胞活化,并发现了通过抑制TREK
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1可以进一步抑制巨噬细胞活化和促纤维化因子TGF
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β1、CCR2分泌,具体揭示了TREK
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1在肺纤维化发生中的作用及机理,将为肺纤维化防治提供新的治疗靶点和治疗药物。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0014]图1为本专利技术实验例1中TREK
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1敲低可减轻博莱霉素诱导的肺纤维化实验结果,图1A为腺病毒介导的TREK
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1敲低后体内TREK
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1的表达水平,图1B为TREK
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1敲低后肺泡组织染色显示结果,图1C为促纤维化因子α
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SMA、Col 1和纤连蛋白(FN)的蛋白质表达水平,图1D~图1G为BLM小鼠的肺组织中FN或α
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SMA,Col 1和Col 3的表达水平;
[0015]图2为本专利技术实验例1中TREK
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1过表达诱导巨噬细胞极化为M2表型实验结果,图2A为BLM处理时观察到巨噬细胞中TREK
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1表达水平,图2B为TREK
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1表达水平结果,图2C~2D为M1标志物肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素
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β(IL1β)的表达水平,图2E~2H为M2标志物精氨酸酶1(Arg1)和甘露糖受体C型1(MRC1,也称为CD206)的表达水平;
[0016]图3为本专利技术实验例1中巨噬细胞过表达TREK
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1促进成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞实验结果,图3A为实验流程图,图3B~3C为C
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C基序趋化因子受体2(CCR2)和转化生长因子
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β1(TGF
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β1)表达水平,图3D~3G为成纤维细胞中α
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SMA、Col1、波形蛋白(Vimentin)和FN的表达水平;
[0017]图4为本专利技术实验例2中成纤维细胞TREK
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1过表达和敲低分别加重或抑制成纤维细胞激活实验结果,其中图4A为α
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SMA和TREK
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1的双重免疫荧光染色结果,图4B为TREK
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1在TGF
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β1活化的肌成纤维细胞表达水平,图4C为siTREK
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1敲低下TGF
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β1刺激的纤维化基因(α
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SMA,Col 1和FN)表达水平,图4D为过表达TREK
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1成纤维细胞中纤维化相关蛋白(α
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SMA,Col1和FN)的含量水平;
[0018]图5是为本专利技术实验例2中对公开可用的微阵列数据集的分析显示TREK
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1在IPF病人肺内表达水平实验结果,其中图5A~5B为来自IPF患者的总肺组织本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.TREK
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1抑制剂氟西汀在制备治疗肺纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述氟西汀通过抑制TREK
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1进而抑制成纤维细胞的增殖和活化。3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员:张云娜,周艳,罗自强,付佳锋,
申请(专利权)人:中南大学,
类型:发明
国别省市:
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