一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂制造技术

本发明专利技术属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明专利技术的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂


[0001]本专利技术属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。

技术介绍

[0002]基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
[0003]脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID
‑
19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID
‑
19病毒预防。
[0004]LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
[0005]因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]本专利技术旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
[0008]本专利技术还提供包含上述化合物的脂质载体。
[0009]本专利技术还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
[0010]本专利技术还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
[0011]用于解决问题的方案
[0012]第一方面，本专利技术提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
[0013][0014]其中：
[0015]X为其中：
[0016]Ra和Ra
’
各自独立地为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；或者，
[0017]Ra和Ra
’
各自独立地为或者，
[0018]Ra和Ra
’
相互连接成Z；
[0019]每一个Z各自独立地为C1‑
C
24
亚烷基、C1‑
C
24
亚杂烷基、C6‑
C
10
亚芳基或5
‑
10元亚杂芳基；
[0020]W为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；或者，
[0021]W为
[0022]每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR2‑
、
‑
NR2C(＝O)NR2‑
、
‑
OC(＝O)NR2‑
、
‑
NR2C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
；
[0023]每一个R1各自独立地为C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；
[0024]每一个R2各自独立地为氢或C1‑
C
24
烷基；
[0025]每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C8亚烷基或C2‑
C8亚烯基；
[0026]每一个m各自独立地为0或1；
[0027]所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
[0028]第二方面，本专利技术提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。
[0029]第三方面，本专利技术提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
[0030]第四方面，本专利技术提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其中：X为其中：Ra和Ra
’
各自独立地为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；或者，Ra和Ra
’
各自独立地为或者，Ra和Ra
’
相互连接成Z；每一个Z各自独立地为C1‑
C
24
亚烷基、C1‑
C
24
亚杂烷基、C6‑
C
10
亚芳基或5
‑
10元亚杂芳基；W为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；或者，W为每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR2‑
、
‑
NR2C(＝O)NR2‑
、
‑
OC(＝O)NR2‑
、
‑
NR2C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
；每一个R1各自独立地为C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；每一个R2各自独立地为氢或C1‑
C
24
烷基；每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C8亚烷基或C2‑
C8亚烯基；每一个m各自独立地为0或1；所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，所述化合物为式(I
‑
1)或式(I
‑1’
)化合物：
其中：Ra为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1‑
C
12
烷基，优选C1‑
C6烷基；W为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1‑
C
12
烷基，优选C1‑
C6烷基；A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)NR2‑
；优选地，A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)NR2‑
；R1为C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；优选地，R1为C6‑
C
20
烷基，优选支链的C6‑
C
20
烷基，更优选支链的C
10
‑
C
15
烷基；每一个R2各自独立地为氢或C1‑
12
烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C8亚烷基或C2‑
C8亚烯基；优选地，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C6亚烷基，优选C1‑
C4亚烷基；所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，所述化合物为式(I
‑
2)或式(I
‑2’
)化合物：
其中：Ra为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1‑
C
12
烷基、C2‑
C
12
炔基、C1‑
C
12
杂烷基、C3‑
C
12
环烷基或3
‑
12元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1
‑
4个各自独立地选自羟基、氧代基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；更优选地，Ra为C1‑
C6烷基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1
‑
2个各自独立地选自羟基、氧代基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基的基团取代；每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)NR2‑
；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
NR2C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)NR2‑
；每一个R1各自独立地为C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6‑
C
20
烷基，优选支链的C6‑
C
20
烷基，更优选支链的C
10
‑
C
15
烷基；每一个R2各自独立地为氢或C1‑
C
12
烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C8亚烷基或C2‑
C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1‑
C6亚烷基，优选C1‑
C4亚烷基；所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，所述化合物为式(I
‑
3)或式(I
‑3’
)化合物：
其中：每一个Z各自独立地为C1‑
C
24
亚烷基、C1‑
C
24
亚杂烷基、C6‑
C
10
亚芳基或5
‑
10元亚杂芳基；优选地，每一个Z各自独立地为C1‑
C
12
亚烷基，优选C1‑
C6亚烷基；W为氢、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C1‑
C
24
杂烷基、C3‑
C
24
环烷基、3
‑
24元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄珂，葛滨溪，高银佳，张楠，董兆芳，孙振华，
申请(专利权)人：苏州科锐迈德生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：